血栓弹力图纤维蛋白原功能试验在创伤替代治疗中的应用研究

钟林翠，林青伟，齐勇，吴骏，何龙平，余甜，宋景春

（中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院重症医学科，南昌市血栓与止血学重点实验室， 南昌 330002）

前言

创伤一直是重要的全球性公共卫生问题，每年造成全球死亡人数超过580 万［1］。 严重创伤后出现低纤维蛋白原血症是创伤性凝血功能障碍的主要表现之一，其下降程度与预后不良密切相关［2-3］。 欧洲创伤大出血与凝血功能障碍管理指南推荐对可能出现创伤大出血的患者可立即使用纤维蛋白原进行初级凝血复苏治疗，在凝血检测结果提示纤维蛋白原水平明显下降时可进行目标导向的高级凝血复苏［4］。

血栓弹力图（thromboelastogram， TEG）是基于细胞基础凝血理论的粘弹性试验，较常规凝血项目能够更快速、准确评价凝血紊乱的具体状态，已被推荐用于床旁指导创伤大出血时的替代治疗［5-6］。 目前国内已经广泛开展TEG 检测，但TEG 普通实验检测血块形成能力时存在血小板与纤维蛋白原的共同作用，所以在评价凝血功能障碍类型时无法明确区分血小板和纤维蛋白原的功能障碍。 TEG 功能性纤维蛋白原检测试验可通过组织因子激活外源性凝血通路，并使用血小板抑制剂抑制GPⅡb／Ⅲa 受体，阻止血小板聚集，因此检测的血块强度仅包含纤维蛋白原的贡献［7］。 但是，国内目前尚无TEG 功能性纤维蛋白原检测试验参数与常规凝血实验参数相互关系的资料。 因此，本研究采用回顾性病例对照方法，对76 例创伤患者的临床资料进行分析，旨在通过探讨创伤时以TEG 功能性纤维蛋白原检测为指导下启动纤维蛋白原替代治疗的指征。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

本研究经医院伦理委员会批准（伦理号：908yyLL028）。 回顾性分析联勤保障部队第908 医院重症医学科从2018 年4 月至2020 年7 月收治的创伤患者76 例，其中男64 例，女12 例，年龄19 ～92（50.1±16.9）岁。 纳入标准：①年龄≥18 岁；②伤后4 h 内入院；③入院2 h 内进行血栓弹力图功能性纤维蛋白原试验；④患者知情同意本研究。 排除标准：①存在已知的先天性凝血功能紊乱；②存在重度肝病；③正在接受抗凝、抗血小板治疗。 依据入科时纤维蛋白原水平是否小于2 g／L 将患者分为对照组（n＝25）和低纤维蛋白原组（n＝51）。

1.2 数据收集

收集患者入院时的创伤严重程度（injury severity score， ISS） 评分，急性生理与慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ评分及伤后90 d 病死率。 收集入科2 h的血常规项目（包括血红蛋白、血小板计数）、常规凝血项目［包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶时间（thrombin time， TT）、纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物（plasma fibrin degradation products， FDP）及D-二聚体、抗凝血酶］、TEG 普通杯指标［包括凝血反应时间（reaction time， R）、血块形成速率（kinetics of clot development， K）、血块形成动力学（Angle， α 角）、血块最大强度（maximum amplitude， MA）和凝血综合指数（coagulation index， CI）］及功能性纤维蛋白原试验指标［包括凝血反应时间（R）值、最大振幅（MA）值和纤维蛋白原活性功能（FLEV）值］。 其中MA 值直接反应纤维蛋白网的交联强度，代表纤维蛋白原在凝血过程中的贡献，正常值为10.1 ～25.3 mm。 FLEV 值反应血液中纤维蛋白原的含量，正常值为184.3～461.7 mg／dL。

1.3 统计学分析

应用SPSS26.0 统计学软件，计量资料采用单样本S-W 法进行正态分布检验，符合正态分布的数据均采用均数±标准差（±s）表示，非正态分布的数据采用中位数和四分位数［M（P25～P75）］表示，满足正态分布且方差齐者组间比较采用t检验，不满足者组间比较采用非参数Mann-Whitney U 检验；计数资料采用χ2检验，相关性分析采用Spearman 相关性检验，并进行受试者工作特征曲线分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基础资料的比较

两组患者的年龄、性别、入院时间、ISS 评分、APACHE Ⅱ评分、血红蛋白、血小板计数、FDP、D-二聚体、90 d 病死率差异无统计学意义（P＞0.05）。 与对照组比较显示低纤维蛋白原组患者的抗凝血酶水平显著降低，PT、APTT、TT 值均显著延长（P＜0.05）（表1）。

表1 基础资料

2.2 两组患者TEG 参数的比较

针对TEG 普通杯参数显示，两组患者的R 值差异无统计学意义（P＞0.05）。 与对照组比较，低纤维蛋白原组患者的α、MA 和CI 值显著降低，K 显著延长（P＜0.05）。 针对TEG 功能性纤维蛋白原试验参数的比较显示，两组患者的R 值差异无统计学意义（P＞0.05）。 与对照组MA 值和FLEV 值比较，低纤维蛋白原组患者的MA 值和FLEV 值水平均显著降低（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者TEG 参数的比较

2.3 相关分析

相关分析结果显示，纤维蛋白原与K、α、MA、FLEV 的相关系数分别为-0.47、0.47、0.67、0.70（P＜0.001）。 血小板计数与K、α、MA、FLEV 的相关系数分别为-0.42、0.49、0.33、0.34（P＜0.001）（表3）。

表3 创伤患者K、α、MA、FLEV 与纤维蛋白原、血小板计数的相关性分析

2.4 ROC 曲线分析

将MA、FLEV 纳入ROC 曲线分析，结果显示MA、FLEV 诊断低纤维蛋白原血症的曲线下面积依次为0.84、0.86（P＜0.05）；当MA 界值为9.0 mm 时，其敏感度、特异度分别为0.88、0.69；当FLEV 界值为163.4 mg／dL 时，其敏感度和特异度分别为0.88、0.71（图1）。

图1 MA 和FLEV 诊断低纤维蛋白原血症的ROC 曲线

3 讨论

低纤维蛋白原血症是创伤患者可以预防的早期严重并发症之一，及时纠正可以显著减低患者的死亡风险［8］。 本研究针对我科2018 年4 月至2020 年7 月收治的76 例创伤患者进行回顾性分析，其中51例ISS 评分平均为24 分的创伤患者发生了低纤维蛋白原血症（67.1%），说明低纤维蛋白原血症在严重创伤中发生率高。 Baksaas-Aasen 等［9］一项前瞻性多中心观察研究显示低纤维蛋白原血症发生率为21.3%［ISS 为13（5 ～25）分］，而Khunakanan 等［10］研究发现低纤维蛋白原血症的发生率为89%［ISS为22（14～33）分］。 不同研究中低纤维蛋白原血症发生率差异性很大，这是因为研究纳入的创伤患者病情严重程度不同。 作为凝血瀑布共同途径的凝血因子，纤维蛋白原既可单独形成血块，又可以与血小板相互作用共同形成血块，在创伤大出血患者的止血过程中发挥重要作用［11］。 已有学者提出纤维蛋白原水平下降可以作为预后不良的独立预测因子［12］。 本研究数据显示，低纤维蛋白原组与对照组的90 d 病死率并无差异，是因为及时进行纤维蛋白原替代治疗的结果，这与既往研究认为增加纤维蛋白原水平可以降低病死率的结果一致［13］。

本研究结果显示，低纤维蛋白原组较对照组患者的PT 和APTT 明显延长，但TEG 的R 时间没有统计学差异，这反映了常规凝血指标中PT 和APTT会受到低纤维蛋白原血症的干扰，出现假性延长，导致临床医生误判给病人过多输注凝血因子。 这既贻误低纤维蛋白原血症的纠正，又增加了液体过负荷的风险。 TEG 常规实验能够准确判断凝血因子功能，科学指导临床进行凝血因子的替代治疗，但对低纤维蛋白原血症和血小板减少的辨别能力不足［14］。TEG 的纤维蛋白原功能试验可准确判断纤维蛋白原功能，排外了血小板的影响，弥补了TEG 常规检测的弱点。 故创伤患者进行凝血功能评价时，推荐联合使用TEG 的常规检测和功能性纤维蛋白原检测［5-6］。

相关性分析显示纤维蛋白原与K、α 之间呈中等程度相关。 与MA、FLEV 之间呈强相关，这与Ziegler、Meyer 等人研究结果一致，证明TEG 功能性纤维蛋白原检测试验的MA 值（反映纤维蛋白网交联强度）与FLEV 值（反映纤维蛋白原活性）可准确评价纤维蛋白原功能［15-16］。 本研究根据ROC 曲线得出MA、FLEV 判断低纤维蛋白原血症的阈值分别为9 mm、163.4 mg／dL。 Baksaas-Aasen 等［9］的结果显示MA＜20 mm 时开始进行纤维蛋白原替代治疗，这与国外研究主要针对高加索人群有关。 本研究是国内率先研究国人的TEG 功能性纤维蛋白原检测试验的MA、FLEV 和纤维蛋白原的相关关系，并得出国人应用TEG 功能性纤维蛋白原检测试验指导纤维蛋白原替代治疗的具体指征。

综上所述，TEG 功能性纤维蛋白原试验可指导创伤时纤维蛋白原替代治疗，当创伤患者的MA＜9 mm或FLEV 值＜163.4 mg／dL 时可以开始补充纤维蛋白原。 本研究的不足之处在于病例数偏少，且为单中心回顾性研究，下一步研究拟行多中心队列研究对检测结果进行验证。

作者贡献声明钟林翠负责研究设计，数据采集、整理和分析，文章撰写；齐勇、吴骏、余甜负责数据采集和初步整理、分析；林青伟、何龙平负责研究对象的筛查、入组与随访；宋景春负责研究设计，项目统筹、统计分析及论文修改

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突