72 例获得性血栓性血小板减少性紫癜患者的心血管事件单中心临床观察

赵思叶，刘颖，王雄，唐宁，李登举*

（1.华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科，武汉 430030；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，武汉 430030）

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）为一种少见、严重的血栓性微血管病，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。 其发病机制主要与血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏相关。血浆中ADAMTS13 活性缺乏导致内皮细胞异常释放的超大分子VWF（UL-VWF）不能及时降解，UL-VWF可自发结合血小板，导致微血管内血栓形成、微血管病性溶血，进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍［1-2］。 其中，冠状动脉微血栓的形成会导致心肌的缺血、梗塞和坏死，而缺血引起的血管完整性的损伤随后又导致了心肌的出血［3］。 然而，TTP 患者的心脏受累情况尚未得到完整的研究，因此在临床诊疗过程中可能被忽视。 此外，多数患者起病急骤，病情凶险，如不及时治疗死亡率可高达90%［1-2］。 对TTP 死亡患者的尸检研究表明，心脏骤停和急性心肌梗死是最常见的直接死因［3］。 因此，对患者发生心血管事件的总结以及对死亡相关的临床因素进行分析有助于指导临床早期的诊疗工作，从而改善预后。 本文收集了72 名获得性TTP患者的临床资料，并对心血管事件与TTP 预后之间的关系进行了对比分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2016 年1 月至2022 年5 月我院收治的72例获得性TTP 患者为研究对象。 纳入标准：（1）符合《血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识（2012 年版）》［4］诊断标准者；（2）患者对本研究知情。 排除标准：（1）存在TTP 基因突变者；（2）既往有冠心病史者。 本研究已获得华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准（TJIRB20221002）。

72 例患者中女性44 例，男性28 例，女性与男性比例约为1.6：1，患者平均年龄为（47.33±18.64）岁。 原发性TTP 患者50 例，继发性TTP 患者22例，其中15 例继发于系统性红斑狼疮，4 例继发于妊娠，2 例继发于结缔组织病，1 例继发于感染。 按疾病转归将患者分为死亡组（N＝36）及非死亡组（N＝36）。 死亡患者从发病到死亡平均时间为（16.38±25.60）天。 其中在院死亡患者17 例，死亡原因包括心跳骤停（8 例）、呼吸循环衰竭（4 例）、多器官功能衰竭（3 例）、脑出血（1 例）和消化道出血（1 例）。出院患者死亡原因包括多器官功能衰竭（6 例）、心跳骤停（6 例）、呼吸循环衰竭（5 例）、消化道出血（1 例）、蛛网膜下腔出血（1 例）。 其中一例患者为处于临床缓解期发生心跳骤停而死亡。

1.2 方法

收集患者年龄、性别等一般资料，记录患者神经精神症状、心血管系统临床表现等病史信息；收集患者入院时体温、血常规、肝、肾功能、凝血功能、心肌损伤标志物等检验指标以及心电图、超声心动图等检查结果，以及治疗情况，包括治疗性血浆置换、糖皮质激素的使用、利妥昔单抗的使用及血小板输注等。

根据随访结果将患者分为死亡组及非死亡组，比较两组年龄、性别、发热、神经精神症状、心血管系统临床表现、心电图异常、超声心动图异常、左心室射血分数、 cTNI、 肌红蛋白（Myo）、 CK-MB、NT-proBNP、尿素氮、肌酐、eGFR、Hb、PLT、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、谷丙转氨酶（ALT）、AST、I-BIL、LDH、游离血红蛋白、C 反应蛋白（CRP）、凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原及D-二聚体等差异，并将单因素分析有统计意义的因素纳入多因素分析。

1.3 统计学处理

数据分析采用SPSS26.0。 计数资料用%（n）表示，使用卡方检验或Fisher 精确检验。 计量资料用（±s）表示，使用Wilcoxon 秩和检验。 通过绘制ROC 曲线确定cTnI 的截断值。 利用Logistic 回归分析影响TTP 患者预后的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者心脏损伤情况

患者的心血管系统临床表现、心电图异常表现及超声心动图异常表现情况见表1。 患者心脏损伤相关检测指标cTnI、Myo、CK-MB、NT-proBNP 的分布情况见图1～图4。

图1 患者cTnI 检测分布情况

图2 患者Myo 检测分布情况

图3 患者CK-MB 检测分布情况

图4 患者NT-proBNP 检测分布情况

表1 患者心脏损伤情况

2.2 死亡组与非死亡组患者的临床特征比较

统计分析发现，与非死亡组相比，死亡组年龄更大，具有神经精神症状的比例更高，cTNI、CK-MB、NT-proBNP 水平更高，尿素氮、肌酐水平更高，eGFR水平更低，AST、I-BIL 及LDH 水平更高，游离血红蛋白水平更高，D-二聚体水平更高（P＜0.05）。 两组间性别、具有发热、心血管系统临床表现、心电图异常、超声心动图异常的患者比例、左心室射血分数、Myo、Hb 及PLT 水平、中性粒细胞及淋巴细胞计数、ALT、CRP、PT、APTT 及纤维蛋白原水平均无统计学差异。 两组间TT 虽然有统计学差异，但均在正常值范围内（表2）。

表2 死亡组与非死亡组患者的临床特征比较

续表2

2.3 影响结局的多因素分析

绘制cTNI 的ROC 曲线，曲线下面积为0.785（P＜0.0001），计算Youden 指数最大时的截断值为449.2 pg／mL。 纳入年龄、cTNI、IBIL 及尿素四个指标构建多因素Logistic 回归方程，分析发现，年龄越大，死亡风险越高（OR＝1.07， 95%CI 1.01～1.14，P＝0.028）；cTNI ＞449.2 pg／mL 时，死亡风险更高（OR＝5.42， 95%CI 1.09 ～26.87，P＝0.039）；I-BIL越高，死亡风险越高（OR＝1.06， 95%CI 1.01 ～1.11，P＝0.022）（表3）。

表3 多因素Logistic 回归分析

2.4 患者治疗情况

血浆置换采用新鲜（冰冻）血浆，血浆置换量为每次40～60 ml／kg 体重，每日1 次，直至血小板计数恢复正常连续2 d 后，逐渐延长血浆置换间隔直至停止。 仅行血浆置换的患者比例，死亡组（27.78%，10／36）与非死亡组（11.11%，4／36）间无显著性差异（P＝0.074）。 行血浆置换同时使用大剂量激素冲击治疗的患者比例，死亡组（38.89%，14／36）低于非死亡组（66.67%，24／36）（P＝0.018）。 行血浆置换同时使用利妥昔单抗的患者比例，死亡组（5.56%，2／36）与非死亡组（13.89%，5／36）间无显著性差异（P＝0. 429）。 未行治疗的患者比例， 死亡组（27.78%，10／36）明显高于非死亡组（8.33%，3／36）（P＝0.032）。 死亡组输注血小板的患者比例为47.22%（17／36），非死亡组输注血小板的患者比例为44.44%（16／36）。 由于TTP 患者心肌损伤的发生是由冠状动脉微血栓的形成所引起的，因此对于心肌损伤患者以治疗原发病为主，辅以保护心肌药物。

表4 死亡组与非死亡组患者的治疗情况比较

3 讨论

TTP 患者冠状动脉微血栓的形成会导致心肌的缺血、梗塞、坏死以及出血，从而引起心肌的损伤。本研究全面总结了本中心72 例获得性TTP 患者的心脏损伤情况，包括心血管系统临床表现、心电图及超声心动图异常表现、心肌损伤标志物（cTNI、CK-MB、Myo）以及心衰标志物（NT-proBNP）。 本研究发现，多数TTP 患者均有不同程度的心脏损伤表现，包括23.6%（17／72）具有心血管系统临床表现，69.4%（50／72）cTnI 升高，66.7%（48／72）NT-proBNP升高，40.3%（29／72）具有心电图异常表现，34.7%（25／72）具有超声心动图异常表现。 此外，cTNI 升高及NT-proBNP 升高的患者肾功能异常及血管内溶血的程度更重。 在对死亡组的临床特征进行分析时发现，与非死亡组相比，死亡组cTNI、CK-MB 及NT-proBNP 水平更高，心脏损伤程度更重。 多因素分析进一步表明，年龄、I-BIL 及cTNI＞449.2 pg／mL是TTP 患者死亡的危险因素。

已有研究表明，心血管并发症发生在大约四分之一的TTP 患者中，并且与死亡率的升高有关［3，5］。此外，心血管事件在临床缓解期的发生率较高［6］，并且是导致存活患者死亡的主要原因［7］。 上述研究统计了心血管事件的发生率及其与死亡率的关系，本研究则侧重于实验室检验指标包括心肌损伤标志物及心衰标志物等在TTP 患者中的异常及其与患者死亡之间的关系。 有研究指出，cTnI 水平的升高是TTP 患者死亡的危险因素［8］，本研究同样发现了这一结论。

TTP 起病急骤，累及多个系统与器官，早期容易漏诊、误诊，如不能及时治疗死亡率高，随着治疗性血浆置换的应用，预后得到改善，死亡率从90%降至10%～20%［1-2］。 获得性TTP 首选血浆置换治疗，并酌情联合使用糖皮质激素、利妥昔单抗及其他免疫抑制剂等［4］。 本研究中死亡率较高，与部分患者由于诊断不及时导致治疗延误有关，死亡组从发病到第一次行血浆置换的平均时间比非死亡组多了3.7天。 死亡组中未行治疗性血浆置换（27.78%vs. 8.33%）及大剂量激素冲击治疗者（55.56%vs.27.78%）的比例均显著高于非死亡组，因此临床上怀疑为TTP 时即应尽快开始相关治疗。

TTP 患者原则上不宜进行血小板输注，本研究中血小板输注比例较高，与其误诊率及延误诊断率过高有关。 因此，诊断TTP 时应注意与溶血尿毒综合征、弥散性血管内凝血、HELLP 综合征、Evans 综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病的鉴别。 此外，对于初发患者应全面收集临床资料，对疑似患者进行TTP 发病危险度评估，以早期识别该病。 对临床评估中度或高度疑似TTP 的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13 活性及抑制物或IgG抗体测定，并立即开始血浆置换等治疗。

本研究的局限性在于单中心样本量较小以及回顾性分析导致部分数据存在缺失，进行多中心及前瞻性研究有助于更好地评估TTP 患者的心脏损伤。

综上所述，高龄、血管内溶血程度重以及心肌损伤均明显增加了TTP 不良预后转归。 其中，cTnI 作为心肌损伤标志物，可用于评估获得性TTP 患者的心脏受累情况，并且识别具有较高死亡风险的患者。因此，对TTP 患者及早进行心脏损伤的监测是有必要的，包括cTNI 等心肌损伤标志物水平的动态监测以及心电图和超声心动图的检查，以便及时干预，防止心脏损伤情况的进一步恶化进而加重疾病进展。

作者贡献声明赵思叶负责收集、整理数据、统计学分析及论文的撰写；刘颖负责收集、整理数据；王雄负责指导性支持及文章审阅修改；唐宁负责提供案例信息；李登举负责思路指导、论文修改及审核

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突