乳腺癌并发放射性溃疡创面修复的研究进展

崔 乐 马铭玉 邹 丹 宋爱琳

乳腺癌是女性较常见的恶性肿瘤之一，术后有一定的复发率，放射治疗(简称放疗)可以降低肿瘤的复发风险[1]。然而，放疗也会损伤正常组织，产生严重的不良反应，诸如放射性溃疡、放射性骨坏死等并发症[2]。放射性溃疡的突出特点是难治愈、易复发，甚至引起巨大溃疡、急性出血、全身感染，乃至危及生命，严重影响患者的生活质量及后续治疗方案的制订。一旦出现放射性溃疡，将不得不中断放疗，故在乳腺癌的治疗过程中需重点考虑放疗导致的并发症。本文对乳腺癌患者放射性溃疡的病理学变化、临床表现、治疗情况等进行阐述与分析，旨在为乳腺癌并发放射性溃疡患者的诊疗进一步提供思路。

1 创面病理学变化

由于辐照区域的皮肤受损，放射性溃疡的早期病理学机制为电离辐射直接损伤表皮基底层的细胞和微血管，导致细胞耗竭，细胞外基质和微血管改变，细胞因子失衡，从而破坏伤口愈合阶段的自然进展[3]。晚期则涉及皮肤全层、皮下组织、脉管系统和结缔组织，表现为毛细血管管腔狭窄﹑闭塞性血管炎﹑血管栓塞﹑血管壁坏死、微动脉硬化，导致组织灌注下降和缺氧，引起一系列组织进行性蜕变甚至坏死[4]。最后逐渐出现局部皮肤纤维化、破溃，形成放射性溃疡[5]。

2 临床表现

乳腺癌术后辅助放疗的靶区包括患侧乳腺、锁骨上、下淋巴结引流区、内乳淋巴结引流区和腋窝区域。溃疡的发生与放射剂量、疗程、局部皮肤血运情况和切口愈合质量等密切相关。放射性溃疡早期表现为皮肤红肿、蜕皮，与普通烧伤相似[6]。随着病情进展，辐照区域的血供减少、组织纤维化、细胞修复能力受损，皮肤变薄，溃疡难以愈合，逐渐出现放射性皮炎、硬结性水肿、组织纤维化、破溃，甚至大小、深浅不一的溃疡[7]，或因锁骨和肋骨等胸廓组织坏死而发生胸膜皮肤瘘[8]。

放射性溃疡的特点是创面边缘不规则、边界不清晰，呈潜行性，基底凹凸不平，深及骨骼，并与深层组织紧密粘连。基底肉芽组织贫乏，触之不易出血，生长不良且污秽，常有一层纤维素薄膜覆盖，多伴有不同程度的细菌感染，周围局部淋巴结肿大。严重者可伴有臂丛神经损伤和其他合并症[6]。溃疡往往呈进行性加重，局部皮肤常因受外界刺激或轻度外伤就发生破溃、坏死，反复发作，经久不愈。如放射性溃疡临近大血管，可导致血管破裂、出血，危及生命；或压迫周围神经，可出现局部疼痛和肢体障碍等。溃疡周围的皮肤弹性和血液循环往往欠佳，存在色素沉着和明显瘢痕[9]。

3 创面修复

3.1 改善全身状况 乳腺癌并发放射性溃疡的患者多伴消瘦和营养不良，应优先给予全身营养支持，纠正低蛋白血症、贫血和水电解质紊乱；对于伴严重并发症的患者，更应完善心肺功能检查，必要时行动脉血气分析[7]。要注意辐射剂量及皮肤开始出现变化的时间，还需记录相关化学治疗(简称化疗)药物的类型[4]。辐射可诱导组织结构发生变化，如果发现辐照区域的皮肤发生恶变，应鉴别病变是原发性肿瘤复发，还是新的继发性肿瘤，可对慢性受损区域进行活组织检查(简称活检)来明确病变性质，指导下一步治疗。待完善全面评估且全身条件明显改善后，选择不同的方式修复创面[5]。

3.2 创面修复原则 对溃疡区域的病变组织进行清创，采集溃疡区域组织样本，并进行细菌培养和抗生素敏感试验以选择合适的抗感染药物。术前需要对溃疡的部位、面积、形状，以及创面周围的皮肤质量认真评估，溃疡修复方法可以选择单纯换药、植皮、皮瓣移植等，或者联合使用上述方法[7]。

3.3 创面单纯换药 通过换药治愈放射性溃疡的概率通常较低，主要用于全身情况较差、难以耐受全身麻醉和手术，以及创面深及胸膜或位于重要器官周围而无法彻底清创的患者。换药时应切除溃疡边缘色素沉着组织和溃疡中心面，应用抗感染药物、刺激组织再生药物，如银离子抑菌剂等，从而持续清除水肿组织渗液和细菌[10]。也可采用一次性封闭负压吸引器吸取创面渗液，增加局部血流量，加快坏死组织的溶脱过程，促进创面修复，直至愈合[11]。

即使通过换药不能促使创面愈合，也可为后续的皮片或皮瓣修复准备良好的移植床。可采取蚕食脱痂法，即用磺胺嘧啶银敷料或凡士林纱布覆盖伤口[4]，根据渗液情况每2～3 d换药1次，逐渐清除坏死组织，直至出现比较健康的基底肉芽组织。然后采用皮片移植或皮瓣转移覆盖创面。

3.4 持续负压封闭引流(vacuum sealing drainage，VSD)技术 VSD技术在放射性溃疡创面治疗中的优势较为明显，首先可以阻断创面与外界的相通，避免细菌污染创面；其次，可以动态引流创面的渗液，改善创面基底的微环境，培养肉芽组织，明显缩短术前的准备时间，提高皮片或皮瓣移植的成功率[12]。需要强调的是，VSD技术仅仅是修复严重放射性溃疡的辅助手段，最终创面愈合仍然需要皮片或者皮瓣移植。

怀疑肿瘤组织残留，甚至复发者严禁使用VSD，因为VSD可促使肿瘤细胞扩散和转移。如果放疗导致血管外露，因组织非常脆弱，也不宜使用VSD，否则可因血管突然破裂出血，危及生命。

3.5 创面敷料应用 在放射性溃疡的治疗过程中，创面敷料不可或缺。不同的敷料具有不同的特点，如加速创面再上皮化及减轻疼痛等。创面敷料通过保护伤口免受细菌和异物侵袭，吸收伤口渗液，给予适当压迫并消除死腔，提供温暖、湿润和封闭的环境，从而预防或治疗感染，缩短愈合周期，起到自溶、清创的效果[13]。

水凝胶敷料具有高渗透性，可以有效控制伤口液体丢失，无需去除敷料即可起到保湿、清除坏死组织的作用，适用于大多数少量至中等量渗液的伤口[14]，可在短时间内促进伤口愈合。藻酸盐敷料中的钙离子与伤口渗液中的钠离子可交换形成的藻酸盐凝胶，渗液吸收能力强；钙离子也可通过促凝血级联反应加速止血。但藻酸盐敷料成本较高，并可能因干燥而黏附于创面基底，造成剧烈疼痛。泡沫敷料具有半渗透性，可阻碍细菌侵入，同时不黏附伤口，可防止因揭除敷料造成的进一步损伤，适用于中等量到大量渗液的伤口。银离子敷料可有效减少放射性皮炎发生并延缓进展，从而缩短愈合时间，尤其是在其他抗菌方法不理想的情况下[15]。meta分析显示，银离子敷料在短期内可有效改善伤口，但长期使用可能影响愈合[16]。敷料的选择通常基于伤口状态、医师对敷料的熟悉程度和患者的经济能力等。

3.6 富含血小板血浆(platelet-rich plasma, PRP)应用 对于创面基底条件较差的放射性溃疡，可于清创后应用PRP，外接负压吸引装置，促进基底组织生长，为后期植皮或皮瓣修复创造条件。PRP是自体全血经离心后获得的含有高浓度血小板的血浆。血小板中的α颗粒经诱导剂激活后释放出丰富的生长因子，如血小板衍生生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子等，为皮片或皮瓣提供需要的生长环境，有助于后期移植的皮片或皮瓣存活。

对于创面大且深的放射性溃疡，带蒂皮瓣无法附着溃疡的基底部。故在手术的同时可在基底部注射PRP，可促进组织粘连，减缓疼痛，并且无明显不良反应，提高手术的治疗效果[7]。PRP具有制备相对简便、生物活性安全、创伤小等优点[17]。

3.7 创面高压氧治疗 迟发性放射性损伤主要缘于创面的血管数量减少、质量下降、组织缺氧。当组织的氧供不能维持正常代谢时，组织即发生缺血坏死和溃疡，称为“放射性坏死”，可引起局部极度疼痛、血供中断和肉芽组织形成能力下降。

有报道显示，高压氧治疗可治愈轻度的放射性溃疡，其疗效可能与个体差异有关[18]。高压氧治疗可增加血液中和组织中的氧含量，增加血氧的弥散距离，从而促进血管生成、胶原形成和抗菌防御，保证上皮和肉芽组织的形成[19]。一项关于高压氧治疗晚期放射性组织损伤的综述显示，有中等质量的研究证据支持高压氧能够改善放射后的创面情况。电离辐射的主要损伤机制为缺氧和区域纤维化增加，高压氧治疗则可增加血管生成，改善氧合，减轻组织纤维化[20]。

3.8 创面植皮 因病灶局部无健康肉芽组织生长，游离单纯皮片移植覆盖创面，患者术后皮片的存活率较低，即使术后皮片勉强存活也易合并溃疡复发，故游离皮片移植方法并不适合修复放射性溃疡创面。对于创面基底条件较差而无法行皮瓣修复或移植，或者全身情况较差而无法耐受较大手术的患者，皮片移植术也是可选方法之一[21]。

3.9 皮瓣修复和移植 放射性溃疡的成功治疗需要广泛切除无活性组织，并使用血管化良好的组织进行重建，保守疗法通常对大多数患者无效[22]。皮瓣修复或移植优于植皮，因为皮瓣自带血运。如使用皮瓣，应首先完善清创，保证彻底清除坏死组织、控制感染和营养支持。待感染得到控制，创面愈合满意后，可行皮瓣修复或移植[11]。

3.9.1 皮瓣修复的优点 皮瓣是复合组织，弹性好、组织容量较多，能填塞放射后遗留的创面，有充足的血液供应、更高的组织容量、更好的皮肤感觉，可消除或减轻局部组织的炎症变化[23]，因此适用于放射性溃疡的修复[5]。

3.9.2 常用皮瓣 常用的皮瓣包括同侧的背阔肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、周围的邻近皮瓣、远位的游离皮瓣[24]，也可联合使用多种皮瓣。若创面小且较浅，病变组织四周已经切除彻底，局部皮瓣转移可到达并能覆盖创面，则采用局部皮瓣。如果溃疡面积侵及肋骨和胸骨等深部组织时，应使用血运较好、抗感染能力强的肌皮瓣，以改善局部组织的营养状况，如背阔肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣[25]。

3.9.2.1 背阔肌肌皮瓣 背阔肌肌皮瓣血供恒定，胸背动静脉是该皮瓣的营养血管，寻找便捷，易于分离，运动神经则是与血管伴行的胸背神经[26]。术前需要确定患侧的肩胛下动静脉无损伤[27]。作为轴向型肌皮瓣，背阔肌肌皮瓣的血运由大血管供应，可用于放射性损伤皮肤的重建，可填充空腔并覆盖伤口，同时增加辐照缺损区域的血供。对于严重的放射性溃疡患者，移植该肌皮瓣可促进辐照伤口愈合且达到预期结果。轴向型皮瓣还包括胸大肌肌皮瓣、上腹直肌肌皮瓣等[11]。背阔肌肌皮瓣因其导致供区病变程度最低，是胸部伤口皮瓣移植或修复的理想选择，可提供足够大的软组织来重建胸壁[28]。而背阔肌肌皮瓣的缺点主要包括组织量不足、外观欠饱满、术中需变换体位等；其近期并发症主要为皮下血肿，远期并发症主要为背阔肌及肩背部神经损伤导致的肩关节功能障碍和肩背部疼痛。另外，肩背部手术区域的瘢痕也较明显，会在一定程度上影响患者的生活质量。

有学者在女性患者发生胸壁放射性溃疡清创后应用VSD技术进行治疗，改善创面条件，经多普勒超声检查确认胸背动脉和静脉的无异常后再次行广泛清创，根据缺损面积和形状设计背阔肌肌皮瓣，完全覆盖创面，在同侧大腿取游离皮片覆盖背阔肌肌皮瓣供区；术后患者皮瓣成活良好，创面修复，疼痛消失，随访15个月～5年，无溃疡复发，运动障碍得到改善[11]。Makboul等[2]对乳腺癌术后放疗胸壁缺损溃疡伴骨坏死的患者，采用保留壁层胸膜、切除所有坏死肋骨联合应用背阔肌肌皮瓣的重建方式，较好地覆盖了胸壁缺损，保证了胸壁的稳定性，且术后患者呼吸运动不受影响。

3.9.2.2 胸廓内动脉穿支(internal mammary artery perforator, IMAP)皮瓣 IMAP皮瓣转移术是胸壁重建的有效方法之一，IMAP起源于胸骨外侧缘，从第1至5肋间间隙，穿过肋间肌和胸大肌，分支呈横向分布，界限是从胸骨中线到腋前线及从锁骨到胸骨水平，皮瓣转移灵活。Nishimon等[29]报道对1例发生前胸壁放射性溃疡坏死的83岁女性患者使用IMAP皮瓣进行伤口闭合，在清除坏死组织后，设计包含第2和3左侧肋间动脉穿支的IMAP皮瓣，并旋转和抬高IMAP皮瓣，覆盖创面；术后1年，皮肤溃疡无复发。陈保国等[30]曾报道应用对侧IMAP皮瓣修复乳腺癌患者术后高位放射性溃疡的方法，以胸廓内动脉穿支点为基础，设计蒂部含有第2、3胸廓内动脉穿支的皮瓣，皮瓣大小为10 cm×11 cm至14 cm×16 cm，于深筋膜水平掀起皮瓣，旋转覆盖缺损区，供区直接拉拢缝合，术后12个皮瓣均完全成活；随访6个月至4年，未见溃疡复发。

Kim等[31]研究了使用胸外动脉穿支螺旋桨皮瓣治疗放射性溃疡的方法，胸外动脉穿支螺旋桨皮瓣是一种优势皮瓣，其无需微血管吻合。此外，通过旋转皮瓣，可在缺损部位使用辐照损伤较小的远端组织。

3.9.2.3 大网膜瓣 大网膜瓣移植手术可分为一期手术和分期手术。一期手术是采用清创后直接进行带蒂大网膜转移，在大网膜表面复合移植网状自体皮片。分期手术是先将带蒂大网膜转移到胸部创面，然后用网状钛板固定胸壁。待2周后建立血运，用皮片或皮瓣覆盖创面。Zhou等[7]对慢性放射性胸壁溃疡接受胸壁重建的50例患者行回顾性研究后发现，分期手术优于一期手术。一期手术时清除坏死组织，控制感染，改善创面基底条件；二期手术则进行创面完全覆盖和功能重建，安全有效，并发症较少。Azuma等[8]介绍了1例应用游离大网膜瓣修复胸部放射性溃疡伴支气管皮肤瘘的病例。患者左锁骨区可见锁骨裸露，CT显示左侧第1至3 肋骨部分、左侧锁骨部分、锁骨下动脉、臂丛神经等组织缺失，肺萎陷，支气管和细支气管残端漏气。用腹腔镜切取大网膜，进行游离移植，将右颈横动脉和右颈前静脉与胃网膜右血管吻合，然后在大网膜上植皮，支气管残端瘘闭合，皮下气肿消失，创面愈合。

3.9.2.4 腹直肌肌皮瓣 部分患者由于手术或放疗的损伤，导致胸背动脉管腔狭窄，甚至闭塞，不能使用背阔肌肌皮瓣，此时可以选择其他皮瓣[7]。腹直肌肌皮瓣位于下腹部，便于手术，术中无需变换体位。血管变异度小，便于解剖和分离，可旋转角度大，而且组织量大，皮瓣可设计为纵向腹直肌肌皮瓣或横向腹直肌肌皮瓣，特别适合胸部放射性溃疡的修复，最高处可达锁骨平面[13-14]。术中应将腹直肌及前鞘一并掀起，防止两者分离，胸腹部的皮下隧道应通畅，以防损伤肌皮穿支血管[6]。研究[1]结果显示，在应用腹壁上动脉的带蒂腹直肌肌皮瓣时，因前鞘切取过多、腹壁薄弱易导致腹壁疝形成；如果受区的乳内动脉或胸背动脉存在，建议采用含腹壁下动脉的游离腹直肌肌皮瓣，因为后者具有直径更粗的血管、更充分的动脉血供及更低的并发症发生率。如果受区完全缺乏可供吻合的血管，则带蒂皮瓣仍然是一个不错的选择。

4 小 结

放疗是乳腺癌患者系统治疗中的重要组成部分，可以减少乳腺癌的复发，显著提高乳腺癌患者的生存率；但该疗法亦可继发胸部放射性溃疡等严重并发症。放射性溃疡是顽固性溃疡，其治疗的终极目标是创面愈合。为了促使创面顺利愈合，首先要改善全身状况，纠正营养不良；其次，针对创面修复应采用综合治疗，如多次扩创、高压氧治疗、PRP、VSD等辅助方法改善创面条件，控制创面感染。皮片移植对皮床的要求较高，若指征掌握不明确或患者一般情况欠佳，易继发皮片失活。皮瓣因血液循环丰富，其修复或移植效果优于植皮，可尽快封闭创面，减轻患者痛苦，是修复乳腺癌患者放射性溃疡的有效方法。