新型冠状病毒肺炎的药物治疗研究进展

2023-01-05江晶晶冯富娟高春于晓辉张久聪

实用医学杂志 2022年7期

江晶晶冯富娟高春于晓辉张久聪

1甘肃中医药大学（兰州 730000）；2中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科（兰州 730050）

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARSCoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（corona-virus disease 2019，COVID-19）在世界范围内的大流行，给全球多个国家和地区带来了极大的危害与挑战。本文就已在临床投入使用的可用于治疗COVID-19的药物及其有效性和安全性做一简要综述。

1 新型冠状病毒

引起COVID-19 的SARS-CoV-2 是一种属于冠状病毒科的单链RNA 病毒，它可编码四种特异性结构蛋白，即膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）、核衣壳蛋白（N）和刺突蛋白（S）［1］。E 蛋白和M 蛋白共同参与病毒的组装，N 蛋白可被整合到病毒RNA 中，并参与RNA 的复制和转录。位于SARS-CoV-2 表面的S 蛋白通过结合血管紧张素转换酶2（ACE-2）受体使SARS-CoV-2 进入宿主细胞［2-4］。

当SARS-CoV-2 侵入宿主细胞后，病毒脱壳并释放病毒基因组，随后结合到粗面内质网，翻译成病毒复制酶多聚蛋白（PP1a 和PP1ab）和RNA 依赖的RNA 聚合酶（RdRp），再通过复制和不连续转录，产生单链RNA（single-stranded RNA，ssRNA）和病毒蛋白。当病毒粒子由结构蛋白和病毒RNA 基因组组装后，又可以通过胞吐作用将病毒粒子释放出细胞，再去感染新的宿主细胞［1-5］。

2 抗病毒治疗

2.1 瑞德西韦瑞德西韦（remdesivir，RDV），也被称为GS-5734，是一种腺苷类似物，对RNA 病毒具有广谱抗病毒活性，RDV 的抗病毒活性源于其与RdRp 的空间相互作用以及诱导病毒RNA 复制提前终止的能力［6］。2020年10月22日，RDV 成为美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个用于治疗COVID-19 的药物［7］。

RDV 在体外和体内的治疗潜力都已得到了实验证实。有研究发现，在体外环境下RDV 可抑制非常多样的SARS-CoV 样2b 组（HKU3、WIV1 和SHC014）和MERS-CoV 样2c 组（HKU5）蝙蝠冠状病毒的复制。仅使用1 μmol∕L RDV，蝙蝠冠状病毒的感染性病毒产量就会减少1.5-2 log10，且病毒基因组和亚基因组的转录水平可降低1-2 log10［8］。WILLIAMSON 等［9］进一步证实了RDV 的治疗活性，该研究以感染SARS-CoV-2 的恒河猴为模型，建立了实验组和对照组，前者给予RDV，负荷剂量10 mg∕kg，每日维持剂量5 mg∕kg；后者给予等体积的载药溶液。结果发现，与对照组相比，接受RDV治疗的恒河猴肺部的病毒载量明显降低，肺组织损伤明显减轻，且没有表现出呼吸道症状，这表明RDV 有可能用于治疗COVID-19。

除了临床前试验外，RDV 可用于治疗COVID-19已得到临床支持。BEIGEL等［10］在一项双盲随机对照试验中评估了RDV 对1 062 例COVID-19 成年患者的疗效，其中实验组541 例给予RDV，对照组521例给予安慰剂。两组比较，实验组中COVID-19患者的病情恢复时间更短（10 dvs.15 d，恢复率为1.29；95%CI：1.12 ～1.49），死亡率更低（第15 天6.7%vs.11.9%；第29天11.4%vs.15.2%；95%CI：0.52～1.03），住院时间更短（12 dvs.17 d），严重副作用也更少（24.6%vs.31.6%）。

2.2 伊维菌素伊维菌素（ivermectin，IVM）最初是由微生物学家SATOSHI 于20 世纪70年代发现的，是著名的抗寄生虫药物之一［11］。

澳大利亚的一项研究发现［12］，IVM 可在SARSCoV-2 感染48 h 内抑制其活性，引起了世界范围内的广泛关注。随后，有几项研究证实IVM 主要通过以下几种途径对SARS-CoV-2 发挥抗病毒作用：（1）IVM 可干扰SARS-CoV-2 输入蛋白异质二聚体IMPα∕β1；（2）IVM 可通过调节STAT3 信号通路抑制细胞因子风暴；（3）IVM 可阻断SARS-CoV-2 S 蛋白与宿主细胞ACE2 受体的结合，进而阻断病毒进入宿主细胞［13-14］。这就为IVM 可能成为治疗COVID-19 的临床药物提供了理论基础。

在黎巴嫩的一项随机对照试验中，伊维菌素对SARS-CoV-2 阳性的无症状受试者显示出较好的临床效益［15］。该研究总共纳入了100 例SARSCoV-2 阳性的无症状感染者，其中50 例对照组中的患者接受了以补充为主的标准预防治疗，50 例实验组中的患者在与对照组相同的治疗基础上，给予单剂量（按体重）伊维菌素。结果发现，当治疗72 h后，实验组Ct 值由（15.13±2.07）（第0天）增加到（30.14 ± 6.22）（第3 天），而对照组Ct 值仅从（14.20 ± 2.48）（第0 天）增加到（18.96 ± 3.26）（第3天）。Ct值越高，表示病毒残体不明显或病毒无法存活，当Ct 值≥30 时可视为SARS-CoV-2 阴性［16］。此外，与对照组相比，实验组中出现临床症状的受试者较少。

ELGAZZAR 等［17］进行的一项样本量为400 例COVID-19 住院患者的随机对照试验也证实了IVM的抗SARS-CoV-2 的显著疗效。该试验将400 例患者随机分为4 个治疗组，每组100 例患者。组1 和组2 为COVID-19 轻∕中度患者，组1 采用单次IVM（0.4 mg∕kg）+标准护理（SOC）治疗，组2 给予羟氯喹（第1 天400 mg 2∕日；后200 mg 2∕日，连续5 d）+SOC 治疗。结果发现，与对照组相比，IVM 治疗组的病情进展率有统计学意义上的降低（1%vs.22%，P=0.001），此外，IVM 治疗组的患者无死亡，而对照组有4例患者死亡。第3、4组仅为COVID-19重症患者，第3 组给予单剂量IVM0.4 mg∕kg + SOC治疗，第4 组给予羟氯喹+SOC 治疗，在这个严重疾病亚组中，结果差异更大，第3 组和第4 组的病情进展率分别为4%和30%，死亡率为2%和20%（P＜0.001）。

3 免疫抑制剂治疗

3.1 托珠单抗托珠单抗（tocilizumab，TCZ）是一种人源化单克隆抗体，能够干扰IL-6 受体的可溶性和膜结合位点（IL-6R），从而阻断病原体与跨膜蛋白激活复合物的结合［18］，TCZ 也能够阻断IL-6的反信号转导，从而减弱IL-6 的促炎作用。该药物于2000年初被引入，用于治疗自身免疫性疾病，如难治性类风湿关节炎和系统性幼年特发性关节炎［19］。该药物于2017年已获FDA 批准，用于治疗某些形式的免疫疗法（如CAR-T）后出现的细胞因子释放综合征（CRS）。在国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第八版）》［20］中，推荐用于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6 水平升高者。

在密歇根州的一项随机对照试验中［21］，研究者为了评估托珠单抗治疗对COVID-19 患者预后的影响，将154 例SARS-CoV-2 核酸检测阳性且需要有创机械通气的COVID-19 患者纳入研究，其中78 例接受托珠单抗治疗，76 例未接受托珠单抗治疗，中位随访时间为47 d（范围为28 ～67 d）。结果发现，与未接受托珠单抗治疗的患者相比，接受托珠单抗治疗的患者D-二聚体较低（中位数，2.4vs.6.5 mg∕dL；P=0.005），平均血清白蛋白浓度更高（3.5vs.3.1 g∕dL；P＜0.001），PaO2∕FiO2较低（中位数，155vs.198；P= 0.001），生存率显著更高（P= 0.018 9），28 d 的病死率较低（18%vs.36%；P= 0.01），出院患者数量更高（56%vs.40%；P=0.04），但发生重复感染的可能性是未接受托珠单抗治疗组的两倍以上（54%vs.26%；P＜0.001）。在随访结束时，每组均有17 例患者留在医院，接受托珠单抗治疗的17 例患者中只有3 例（18%）仍在使用呼吸机，而未接受治疗17 例患者中有8 例（47%）仍在使用呼吸机。结果表明，托珠单抗治疗可有效提高COVID-19患者的生存率，改善预后，同时也不能忽视使用该药物后重复感染的发生。

LUO 等［22］回顾性研究了在中国武汉同济医院接受托珠单抗治疗的15 例COVID-19 患者，包括中度2 例（13.3%），重度6 例（40.0%），危重度7 例（46.7%）。其中8例（53.3%）患者采用托珠单抗联合MP治疗，5例（33.3%）患者给予2次以上托珠单抗，2例患者给予单次托珠单抗治疗，患者使用托珠单抗的剂量为80 ～600 mg∕次。结果发现，TCZ 治疗后CRP 水平迅速改善，托珠单抗治疗后第一次检测CRP 平均值较托珠单抗治疗前明显下降，由126.9（10.7 ～257.9）mg∕L 降至11.2（0.02 ～113.7）mg∕L（P＜0.01）。托珠单抗治疗7 d 后，11 例患者CRP水平降至正常范围内或接近正常范围，4 例患者死亡。此外，接受托珠单抗治疗后，10 例（66.7%）患者IL-6 水平呈先升高后降低的趋势，1 例患者在托珠单抗联合MP 治疗后IL-6 持续下降，而4 例治疗失败的危重患者血清中IL-6 持续急剧升高。该研究结果表明，单剂量托珠单抗治疗可能对IL-6 升高约10 倍的中度或重度COVID-19 患者有益，对于危重度患者或IL-6 水平极高的COVID-19 患者，应给予重复托珠单抗治疗。

3.2 恢复期血浆恢复期血浆（convalescent plasma，CP）治疗为一种被动免疫疗法，通过向患者补充针对特定病原体的中和抗体来达到治疗的目的。除中和抗体外，CP 中还含有其他保护性成分，包括IgG、IgM、抗炎细胞因子以及其他蛋白质，因此输注CP 还可以抑制致病性抗体驱动的炎症级联反应、补体级联反应激活导致的细胞损伤［23］。

邵明等［24］将11 例在郑州大学第一附属医院接受CP 治疗的COVID-19 患者作为研究对象，其中4 例为重型，7 例为危重型，分析了输注CP 前后相关实验室指标的变化。结果发现，4 例重型患者输注CP 1 ～2 d 后咽拭子核酸检测结果全部转阴；7 例危重型患者中，5 例输注CP 2 ～5 d 后咽拭子核酸检测结果转阴，其余2 例咽拭子核酸检测结果未转阴者分别于输注CP 后第3 天和第6 天死亡。此外，所有患者在输注CP 24 和（或）48 h 后，动脉氧分压和氧合指数升高，白细胞计数、C 反应蛋白、降钙素原、D-二聚体、N 端脑钠肽前体水平均降低，淋巴细胞绝对值增高。该研究结果表明，输注CP 可以使COVID-19 患者的咽拭子核酸检测结果转阴，并改善氧合，减轻炎症反应。

O'DONNELL 等［25］在一项随机、双盲、对照试验中，将美国纽约市和巴西里约热内卢的223 例COVID-19 重症和危重症住院患者按2∶1 随机分组，实验组中的150 例接受CP 输注治疗，对照组中的73 人接受正常血浆输注治疗，主要观察治疗28 d 后两组患者的临床状态，并使用比例优势模型进行分析。结果发现，第28 天，与对照组相比，实验组患者的临床症状没有显著改善（OR=1.50，95%CI：0.83 ～2.68，P=0.180），但28 d 内的死亡率显著降低（19∕150（12.6%）vs.18∕73（24.6%），OR 0.44，95%CI：0.22 ～0.91，P= 0.034）。由此可见，输注CP 虽不能显著改善COVID-19 患者的临床症状，但可以有效提高COVID-19 患者的生存率。

4 糖皮质激素治疗

4.1 地塞米松地塞米松（dexamethasone，DEX）作为长效糖皮质激素类药物，在抗炎以及免疫抑制方面均可起到重要的反式阻隔抑制效果，该药可穿过宿主细胞膜与细胞质中的糖皮质激素受体结合，从而启动一系列免疫细胞反应；还可通过减少促炎性细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF 和IFN-γ 等的基因转录发挥抗炎作用。

在英国的一项随机对照试验中［26］，研究者将6 425 例COVID-19 患者随机分为两组，其中实验组共有2 104 例患者接受DEX 治疗（剂量为6 mg，每日一次，持续10 d），对照组共有4 321 例患者接受常规治疗，研究的主要终点是分组后28 d 内的全因病死率。结果发现，实验组中的482 例（22.9%）患者和常规护理组中的1 110 例（25.7%）患者在随机分组后28 d 内死亡，与对照组相比，实验组中接受有创机械通气患者的病死率更低（29.3%vs.41.4%；比率为0.64；95%CI为0.51 ～0.81），接受无创吸氧患者的病死率也更低（23.3%vs.26.2%；比率为0.82；95%CI为0.72 ～0.94），而两组中未接受呼吸支持患者的病死率无明显差异（17.8%vs.14.0%；比率为1.19；95%CI为0.91～1.55）。该研究结果表明，给予DEX 治疗可降低需要机械通气或无创吸氧的COVID-2019 患者的病死率。

在巴西进行的一项多中心、随机临床试验中［27］，共纳入了299例COVID-2019患者，其中151例患者接受DEX 加标准治疗，148 例患者接受单独标准治疗，观察两组患者治疗28 d 内的无呼吸机时间（存活且无机械通气时间）、治疗28 d 后的全因死亡率、治疗15 d 后的临床状态（采用6 分顺序评分法）、治疗28 d 内的无ICU 时间、机械通气持续时间以及治疗48、72 h 和7 d 后的序贯器官衰竭评分（SOFA）（范围为0-24，评分越高，表明器官功能障碍越严重）。结果发现，DEX 组的患者在治疗28 d 内的平均无呼吸机时间为6.6 d（95%CI，5.0 ～8.2），而标准治疗组的平均无呼吸机时间为4.0 d（95%CI，2.9 ～5.4）；治疗7 d 后，DEX 组患者的平均SOFA 评分为6.1（95%CI，5.5 ～6.7），而标准治疗组的平均SOFA 评分为7.5（95%CI，6.9 ～8.1）；两组患者接受治疗28 d 后的全因死亡率、治疗28 d 内的无ICU 时间、机械通气持续时间以及治疗15 d 后的临床状态均没有显著差异。该结果表明，与单纯标准治疗相比，DEX 加标准治疗可显著增加COVID-19 患者治疗28 d 内的生存时间及无机械通气时间。

4.2 甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙（methylprednisolone）是一种临床上较常用的糖皮质激素类药物，其抗炎效果理想，见效速度快，可以在肺组织内产生高浓度，从而抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能；还能够利用激素对炎症反应产生的高效抑制效果，尽快缓解临床症状［28］；此外，其能够促使肺组织内部炎症病灶的快速吸收，减少后遗症，同时预防肺组织间质性改变，降低并发症风险。

LIN 等［29］回顾性分析了70 例COVID-19 患者的临床资料，其中有38 例患者接受低、中剂量甲基泼尼松龙治疗（治疗组），32 例患者接受阿比多尔治疗（对照组），并对两组患者接受7 ～10 d 治疗后复查的胸部CT 结果，SARS-CoV-2 核酸检测结果转阴率，治疗前后外周血指标，以及治疗后出现的药物不良反应等做了评估比较。结果发现，治疗组所有患者均有不同程度的胸部CT 下病灶吸收，明显优于对照组（CT 明显吸收率：89.47%vs.12.5%，P＜0.05）；用药前实验组和对照组SARSCoV-2 核酸检测结果转阴率分别为73.68%和65.62%，用药后分别为97.37%和93.75%，两组之间没有显著差异；两组患者外周血中淋巴细胞计数、血沉、超敏C 反应蛋白、IL-6 水平无明显差异，但同一组患者在给药前后的上述指标差异具有统计学意义（给药后淋巴细胞计数较给药前有所升高，其余指标较给药前有所降低）；治疗过程中，所有患者均未出现胃肠道出血、继发性严重感染、糖尿病酮症酸中毒、精神障碍等严重不良反应，治疗组中有11 例（28.95%）患者出现了高血糖表现。该结果表明，短期低、中剂量甲基泼尼松龙治疗可促进COVID-19 患者胸部CT 下病灶的吸收，改善临床症状，避免COVID-19 重症阶段，但在使用甲基泼尼松龙治疗COVID-19 期间，应密切监测患者血糖，避免出现高渗性高血糖昏迷、酮症酸中毒等危及生命的情况。

在哥伦比亚进行的一项队列研究中［30］，总共纳入216 例COVID-19 患者，其中105 例患者接受甲基泼尼松龙治疗（用大剂量甲基泼尼松龙治疗3 d 后，口服甲基泼尼松龙治疗14 d），111 名患者接受DEX 治疗（静脉滴注地塞米松6 mg，QD，连续7 ～10 d）。结果发现，与DEX 组相比，接受甲基泼尼松龙治疗组患者进展为严重急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的比例较低（17.1%vs. 26.1%），治疗4 d 后的临床严重性指标显著降低，转移到重症监护室的患者较少（4.8%vs. 14.4%），死亡率较低（9.5%vs. 17.1%），病情恢复时间较短（3 ～4 dvs. 5 ～8 d），30 d 后随访时的存活率较高（92.6%vs.63.1%）。该研究结果表明，给予甲基泼尼松龙治疗COVID-19 有明显疗效，且更优于DEX。