新型冠状病毒突变株疫苗对突变株的作用

朱苏 劳妙禅 高兴林

1汕头大学医学院（广东汕头 515041）；2广东省人民医院，广东省医学科学院，广东省老年医学研究所老年呼吸一科（广州 510080）

新型冠状病毒的全球大流行，对世界产生深远的影响。新型冠状病毒的变异，更给全球抗疫、防疫工作带来了重大的挑战。其中影响最大的是关切变异（VOC）。VOC 是指传播力增加、流行病学特征出现有害变化；毒力增加、临床表现改变；使现有诊断方法、疫苗、治疗的效能下降的变异株。目前WHO 公布的VOC 包括Alpha、Beta、Gamma、Delta 和Omicron。

Alpha 变异株2020年9月首次于英国发现。与野生株相比，Alpha 株的传播能力增强约30%［1］。Beta 变异株首次于2020年5月在南非发现。Beta变异株有较高的传播风险，单克隆抗体治疗、恢复期血清和疫苗接种后血清的中和作用下降［2］。Beta 变异株的住院率高于野生株，但是ICU 入住率及死亡率没有显著改变［3］。Gamma 变异株传播能力增强约40%，可导致住院率增加［3］。野生株感染者康复后产生的抗体，对抗Gamma 株的活性中等程度下降，再感染风险增加［4］。Delta 变异株，最初于2020年12月在印度发现，对人体适应性更强，传播速度更快，病毒载量更高，治疗所需时间更长，更容易发展成重症。与早期流行毒株相比，Delta 变异株传播能力增强约100%［3］。Omicron 变异株于2021年11月由南非首次报道。Omicron 变异株有高于Delta 变异株的免疫逃逸，传染性更强。可能是由于疫苗接种的原因，真实世界中Omicron 的感染者病情普遍较轻，但无法推测未接种疫苗状态下Omicron 的毒性强度［5］。

由于人群的普遍易感性，现阶段接种疫苗仍然是疫情防控最经济、最有效的公共卫生干预手段。截至2021年12月24日，全球共有137 种应用于临床的COVID-19 疫苗。随着新的变异株的发现，疫苗在预防感染、重症和疾病预后方面的作用也面临挑战。下面就常见的疫苗对新冠变异株的作用研究进展进行阐述。

1 Pfizer BioNTech-Cominaty 疫苗

Pfizer BioNTech-Cominaty（BNT162b2）是mRNA疫苗。预防感染方面，BNT162b2 疫苗可使接种者产生高于野生株感染康复者6 倍的中和抗体滴度。与野生株相比，BNT162b2 疫苗免疫血清对Alpha变异株产生相当的中和抗体滴度，即BNT162b2 疫苗对Alpha 变异株具有良好的预防感染作用［6］。对于Beta 变异株，中和抗体滴度下降3 倍，但仍高于野生株感染康复者血清抗体滴度水平。对含有E484K 突 变 的Beta 变 异 株 感 染，BNT162b2 疫 苗的保护作用可能下降［7］。卡塔尔的一项研究估计BNT162b2 疫苗有效性在Alpha 变异株感染时为90%，在Beta 变异株感染时为75%［8］。BNT162b2 对Delta 变异株的中和反应比Alpha 株低3 到5 倍［9］。在一项病例对照研究中，2 剂BNT162b2 对Alpha 株的有效性为94%，对Delta变异株的有效性为88%［10］。

在体外实验中，接种BNT162b2 疫苗的免疫血清，只有20%、24%的接种者可检测到针对Omicron变异株HKU691、HKU344-R346K 的中和抗体，且检测到的中和抗体滴度与野生株相比下降35.7 ～39.9 倍。由此推测Omicron 变异株可能对BNT162b2 疫苗产生免疫逃逸［11］。南非的数据显示［12］，与Delta 变异株相比，接种2 剂BNT162b2疫苗对Omicron 变异株总体有效率为70%，预防COVID-19 相关症状的有效率为50%。体外实验显示，与2 剂BNT162b2 疫苗相比，接种3 剂BNT162b2疫苗可使针对Omicron 变异株的中和抗体滴度显著升高［13］。

在预防重症感染方面，BNT162b2 疫苗可使Alpha 变异株或Beta 变异株重症率、致死性感染率下降97.4%［12］。BNT162b2 疫苗可使Delta 变异株感染率及住院率下降，但其保护能力较Alpha 变异株下降［14］。以色列115 万例人群数据显示，与2 剂BNT162b2 疫苗相比，3 剂疫苗可使Delta 变异株感染率下降93%，住院率下降81%，COVID-19 相关死亡下降81%［15］。

2 Moderna-Spikevax

Moderna-Spikevax（mRNA-1273）是RNA 疫苗。预防感染方面，2 剂mRNA-1273 疫苗对Alpha 变异株的产生的保护作用达98.4%［16］。体外实验结果显示，经mRNA-1273 疫苗免疫的血清，对Alpha 变异株产生的中和抗体滴度水平与野生株相当；对Beta 变异株、Gamma 变异株和Delta 变异株仍具有保护作用，但产生的中和抗体滴度，较野生株下降2.1 ～8.4 倍［17］。对Delta 变异株产生的保护作用，在接种14 ～60 d 后为94.1%，随着时间推移，保护作用下降，疫苗的保护作用在接种151 ～180 d 后下降至80%；年龄≥65 岁的保护作用为75.2%，较18 ～64 岁年龄段（87.9%）显著下降；单剂疫苗的保护作用仅为77%［16］。体外实验显示，经2 剂mRNA-1273 免疫的血清，对Omicron 变异株产生的中和抗体较野生型下降41 ～84 倍，较Beta 变异株下降5.3 ～7.4 倍［18］。预防重症方面，mRNA-1273疫苗接种后，对因感染Delta 变异株入院的保护作用为97.4%［16］。

3 Sinovac-CoronaVac

Sinovac-CoronaVac是由北京科兴生产的一种灭活全病毒疫苗。在一项土耳其的Ⅲ期临床试验中报告了在第二次给药后14 d或更长时间，CoronaVac对有症状的COVID-19 的总体有效率为50.7%，对中重度病例的有效性为100%［19］。CoronaVac 疫苗针对Alpha 变异株的中和抗体滴度较野生型下降，对Beta 变异株的中和抗体下降3.3 ～5.3 倍，对Gamma 变异株产生的中和抗体下降7.5 倍，对Delta变异株产生的中和抗体下降2.5倍［20］。在体外实验中，接种CoronaVac 疫苗的免疫血清，不能检测到针对Omicron 变异株HKU691、HKU344-R346K 的中和抗体。由此推测Omicron变异株可能对Sinovac-CoronaVac疫苗产生免疫逃逸［11］。

4 Beijing CNBG-BBIBP-CorV

Beijing CNBG-BBIBP-CorV 是由国药控股联合北京市生物制品研究所联合开发的灭活疫苗。对症状性野生型感染的保护效能为72.8% ～78.1%，对重症野生型感染的保护效能为100%。对Alpha、Beta 变异株的保护效能与野生型相当［20］。体外实验显示，接种2 剂BBIBP-CorV 疫苗后对野生型、Beta、Delta、Omicron 变异株产生的几何平均中和抗体分别升高285.6、215.7、250.8、48.73，针对Omicron 变异株的抗体滴度下降5.86 ～14.98 倍。Omicron 变异株可能对2 剂BBIBP-CorV 疫苗接种后产生的免疫保护作用产生逃逸，3 剂疫苗可能减少Omicron 变异株的免疫逃逸作用，但需进一步研究证实［21］。

综上所述，新型冠状病毒具有较高的变异性，可在一定的环境及生存压力情况下，产生新的变异株。这些不断出现的新的变异株，使疫苗在预防感染、预防重症方面的保护效能下降，迫切需要新的策略去应对新的变异株对目前疫情防控所产生的挑战。笔者综合文献及目前的形势，推测以下可能采用的策略：（1）根据变异株的关键突变位点，动态调整疫苗的成分，以保持疫苗的有效性。可参考应对流感的策略，每年根据监测到的流行株特点，动态调整流感疫苗的成分，以提高疫苗的保护性能和时效性。（2）动态调整疫苗接种策略。3 剂疫苗已在我国推广，第三剂加强疫苗的接种策略、定期接种疫苗加强免疫的作用，仍需根据疫情的形势和效果进行动态调整。（3）加强针对新冠治疗药物的研发和推广应用。虽然现在已有针对新冠的药物，但未能普遍推广使用。特效药物是感染后重要的补救措施；加强特效药物的研发和推广，是当前研究的重点。新型冠状病毒的防疫工作，关系到国计民生，广大医务工作者需群策群力才能保证最后抗疫的胜利。