来曲唑促排卵治疗多囊卵巢综合征的研究进展

崔 曼 李冰冰

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一组以无排卵和高雄激素血症为主要特征的临床综合征。约80%的排卵障碍性不孕症与PCOS有关，不孕往往是育龄期女性就诊的主要原因。除运动及调整生活方式等外，促排卵治疗亦是治疗因PCOS导致不孕症患者的关键。

目前，临床传统的一线促排卵药物为柠檬酸克罗米芬(clomiphenecitrate，CC)，但对CC促排卵发生抵抗的患者约占30%。腹腔镜卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling，LOD)被认为是PCOS的二线治疗方法，但因费用较高致其临床应用受到限制。来曲唑(letrozole，LE)是第3代非甾体类芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)，属于苄三唑类衍生物，由人工合成，有高度选择性。自2000年，Mitwally等[1]首次报道LE在无排卵及耐CC的PCOS患者中的促排卵作用，该药物逐步受到重视。近年相关研究结果也不断证实LE在临床治疗中的优势。本文对LE诱导排卵的作用机制、安全性、联合用药方案、促排卵治疗PCOS的优势与不足进行综述。

1 LE诱导排卵的作用机制

AI是有效的排卵诱导剂，主要包括LE和阿那曲唑，其中LE的临床应用最为广泛。LE诱导排卵的作用机制尚不明确，可能与其对中枢和外周神经体液系统的调节作用相关，直接或间接地促进卵泡发育。

1.1 中枢性作用 LE作用于中枢直接促进卵泡发育。芳香化酶是体内雌激素合成的关键酶，LE通过抑制芳香化酶的活性，显著降低机体雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈[2]。当负反馈被解除时，垂体会增加促卵泡激素(FSH)的分泌，直接促进早期卵泡发育。同时，血中高水平抑制素(inhibin)不受LE的影响，避免了因FSH的持续升高导致的卵巢过度增生，保证优势卵泡的生长发育。

1.2 外周性作用 LE也在外周间接促进卵泡发育。卵巢内部LE使雄激素的转化受阻，导致卵泡内雄激素蓄积，刺激胰岛素样生长因子I(IGF-I)及其他自分泌或旁分泌因子的表达增多，增强卵巢对性激素的敏感性[2]。此外，蓄积的雄激素与睾酮可以增加FSH受体的表达，扩大FSH的生物学效应，间接促进早期卵泡发育。LE不结合雌激素受体，不与雌激素产生拮抗，随着卵泡的生长，雌激素水平逐渐升高，所以子宫内膜的容受性不会受到影响，从而为胚胎种植创造条件。

2 LE治疗PCOS的优势

2.1 LE与CC比较 CC是一种选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，被视为一线促排卵药物。CC与雌激素有相似的结构，可通过竞争性占据下丘脑-垂体的雌激素受体，干扰内源性雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，使垂体促性腺激素分泌增加，促使卵泡生长发育。但CC半衰期较长，占据雌激素受体的时间比雌激素更长，使能发挥作用的受体数量显著减少。相比之下，LE不结合雌激素受体，而是直接或间接地促进卵泡生长发育。同时，LE不影响抑制素和雌激素的作用，不破坏反馈机制的完整性，不产生多个大卵泡，促进较小的生长卵泡闭锁，保证单个优势卵泡的正常排卵，可有效降低卵巢过度刺激征综合(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)、多胎妊娠等不良反应的发生率。且由于LE半衰期较短，其在体内可迅速被清除，对子宫内膜和子宫颈的不良影响较小。

CC的促排卵率可达60%～85%[3]，但是其对子宫内膜、宫颈黏液性能等都会产生不良影响，单独应用时妊娠率并不高。有研究[4]结果显示，在CC诱导排卵后仅有30%的PCOS患者成功妊娠。部分PCOS患者因存在CC抵抗也会影响其临床妊娠，肥胖、高雄激素血症、胰岛素抵抗均是增加CC抵抗的危险因素。一项随机、双盲的临床研究[5]将对CC耐药的PCOS患者分为两组，分别应用LE及安慰剂促排卵，结果显示，应用LE可使排卵率提高33.33%。Eskew等[6]指出，在对卵巢刺激反应不良的PCOS患者行促排卵治疗时，LE组较CC组的子宫内膜更厚，且植入率更高。另外，Franik等[7]的meta分析结果表明，与CC相比，LE可改善无排卵性PCOS患者的活产率和妊娠率，且有高质量证据表明LE与CC的OHSS发生率相似，而流产率或多胎妊娠率未显著升高。因此，鉴于两者的促排卵作用机制，相较于CC，临床使用LE的患者耐受性更高，出现抵抗或无反应的概率更低。

2.2 LE与LOD比较 LOD被认为是PCOS的二线治疗方法，通过在卵巢上打孔降低其产生的睾酮含量，使雄激素水平下降。但LOD术后疗效持续时间短，易发生组织粘连，并有卵巢功能受损的风险，成本较高。因此，该手术疗法不常规推荐，建议选择BMI≤34 kg/m2、基础黄体生成素(LH)>10 U/L、游离睾酮水平高的患者作为LOD的治疗对象[8]。一项研究[7]结果显示，有低质量的证据表明LE与LOD之间的妊娠率和活产率无显著差异。Yu等[9]对耐CC的PCOS患者应用LE和LOD治疗的效果进行了meta分析，结果表明LE与LOD对于耐CC的PCOS患者具有同等疗效。Ibrahim等[10]也指出，在治疗难治性PCOS时，LE与LOD均有显著疗效，且LE费用更低。Saha等[11]研究显示，存在CC抵抗的PCOS患者在开始使用其他昂贵的治疗方案前，应优选LE。

3 LE治疗PCOS的不足

3.1 最佳剂量和最佳服药时间的争议 目前，国内外已有大量关于LE促排卵的研究，但对于最佳剂量和最佳服药时间尚存争议。关于最佳服药时间，Ghomian等[12]和冯雪等[13]的研究结果均表明，无论是月经周期第3天或第5天开始服用LE，其促排卵效果并无显著差异。关于最佳服药剂量，国内学术界对于5.0 mg/d服药剂量的患者妊娠率显著高于2.5 mg/d者的结论已基本达成一致[14-15]。然而，对于7.5 mg/d服药剂量，学术界产生了分歧。朱美凤等[16]的研究结果显示，7.5 mg/d服药剂量在促性激素水平、成熟卵泡数量、妊娠率方面均优于5.0 mg/d服药剂量；而丁楠等[15]的meta分析结果则显示，在排卵率、不良事件发生率方面7.5 mg/d与5.0 mg/d并无显著差异，且5.0 mg/d服药剂量可帮助患者实现更高的妊娠率。但也有学者提出了另一种值得尝试的方法，即在月经周期第3天顿服20.0 mg LE[2]。孙文洁等[17]比较了在月经周期第3天口服LE 2.5 mg/d连续5 d、5.0 mg/d连续5 d与顿服20.0 mg的疗效，结果显示，顿服LE 20.0 mg组排卵后7 d的血清雌二醇(E2)水平可达到自然生理周期——黄体期的正常水平，说明顿服20.0 mg至排卵期LE可基本代谢完全。王治鸿等[18]对240例有CC抵抗的PCOS患者进行促排卵治疗，在二甲双胍、炔雌醇环丙孕酮片、LE三者联用的基础上，根据LE浓度的不同分为4组:A、B、C 3组分别在月经周期第3～7天每天口服LE 2.5 mg、5.0 mg、7.5 mg，D组在月经周期第3～7天顿服LE 20.0 mg，结果显示，随着LE剂量的增加(2.5、5.0、7.5、20.0 mg)，排卵率、排卵周期率、妊娠率和妊娠周期率显著增高。根据目前相关研究，LE的最佳剂量和最佳服药时间不统一，仍需大样本量的队列研究证实。

3.2 不确定的安全性 Biljan等[19]在2005年的研究中指出，服用LE促排卵后出生的婴儿心脏和肢体畸形率较自然受孕者增高，并且患妊娠糖尿病的女性服用LE后可孕育低出生体重儿。虽然该文很快遭到学界抨击，但LE的临床应用还是受到了较大影响。学界一直存在关于LE安全性，尤其是致畸作用的争论与担忧。2006年，Tulandi等[20]的一项多中心观察研究结果显示，LE组的畸形率、先天性心脏异常发生率、心室间隔缺损发生率等均显著低于CC组。Sunita等[21]、Sene等[22]、Yun等[23]分别在印度、伊朗、韩国进行了回顾性研究，调查并比较了LE和CC进行不育治疗后新生儿先天性异常的发生率，结果无显著差异。Tatsumi等[24]的回顾性队列研究结果显示，在辅助生殖技术中应用LE不会增加不良妊娠、新生儿重大先天性异常和不良结局的发生风险。

然而针对胚胎发育的关键时期，Tiboni等[25]则指出，LE对致畸敏感期的动物胚胎有显著致畸作用，且胚胎致死率高于畸形率，这可能是由于LE会通过影响胚胎的器官发生，从而影响妊娠。郭鹊晖等[26]研究发现，在促排卵时过量应用LE可能导致胎鼠的内脏畸形率增加，但原因尚不明确。

在理论上，鉴于LE的半衰期短、代谢快，一般在胚胎着床期前就已及时排出，所以其生物致畸的可能性较小，但应用LE促排卵是否间接影响子代健康尚未可知。一项前瞻性队列研究[27]关注了LE、CC和促性腺激素(GN)治疗的PCOS患者的子代(共160个家庭的185名儿童)，对0～3岁的儿童进行纵向年度随访，结果显示，在年龄和发育进程问卷(ASQ)结果方面3组在任何年龄段都没有显著差异。另一项研究[28]关注了人工授精治疗患者的0～5岁子代(407例对照组和158例LE组)，通过消除不同年龄段差异和宗氏抑郁自评量表(SDS法)评估均未发现LE组子代的体格生长发育和精神心理状态有明显异常；ASQ-3筛查结果显示，LE未增加子代精神发育迟滞的发生风险；此外，LE也没有增加子代血常规、内分泌和代谢等常规健康指标发生异常的风险。该研究初步证实，LE对于0～5岁子代在远期发育方面是安全的。由于该两项研究的样本量较小，且未涉及青春期性发育研究，故仍需进一步的时间积累及更大量的随访病例。

LE用于促排卵治疗的时间尚短，缺乏远期安全性资料，目前只能初步说明在孕期长期应用LE可能出现胚胎畸形，故应禁用于妊娠期女性；但在孕前期短期应用LE促排卵治疗不会提升胎儿的畸形率。所以，LE的安全性甚至致畸问题仍需要进一步的研究数据确证。

4 LE联合药物治疗PCOS

尽管目前已有多种药物治疗PCOS，但仍有部分患者单独使用一种药物时治疗效果不佳。对于这部分患者，临床常采用联合用药方案，以期取得良好效果。

4.1 联合CC治疗 对于既出现CC抵抗又对LE无反应的患者，国内外学者提出了LE联合CC的方案。焦守凤等[29]的研究结果显示，CC+LE组的缩短诱排时间、减少人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotrophin，HMG)用量、提高排卵率和妊娠率方面均优于单用CC或单用LE组。然而，国内外学者对LE+CC的最佳用量和服用时间尚无一致看法。杨婷等[30]的试验结果显示，5.0 mg/d LE+50.0 mg/d CC连用5 d的治疗方案的排卵率及妊娠率高于2.5 mg/d LE+50.0 mg/d CC组。庄另发等[31]的试验结果则显示，连续3 d采用7.5 mg/d LE+100.0 mg/d CC的治疗组在改善性激素水平、增加成熟卵泡直径及提高妊娠率方面均优于2.5 mg/d LE+100.0 mg/d CC组和5.0 mg/d LE+100.0 mg/d CC组，且子宫内膜厚度和排卵率的差异无统计学意义。但黄丽等[32]对此提出了不同观点，在连用3 d 7.5 mg/d LE+100.0 mg/d CC治疗后，PCOS患者的性激素水平和妊娠率虽然得到改善，但雌激素和子宫内膜厚度明显低于2.5 mg/d LE+100.0 mg/d CC组和5.0 mg/d LE+100.0 mg/d CC组。由此可见，对于既出现CC抵抗又对LE无反应的PCOS患者,采用LE+CC方案有良好的促排卵效果，但最佳用药模式仍需大规模临床试验予以探究。

4.2 联合HMG治疗 对于难治性的PCOS患者目前常使用HMG，但单用HMG的剂量难以掌握，过量使用易导致OHSS、多胎妊娠等不良反应发生，故临床常采用HMG联合用药。刘静[33]的临床对照试验结果显示，HMG联合LE组的排卵率和妊娠率均高于单用HMG组(P<0.05)。Bastu等[34]也认为，低剂量HMG+LE与单用高剂量HMG有同等的促排卵效果。也有研究[35]对比了HMG联合CC和LE的促排卵效果，试验结果显示，LE+HMG组在缩短平均治疗周期、提高排卵率及妊娠率方面均优于CC+HMG组，同时降低了自然流产率和多胎妊娠率。基于不同剂量LE+HMG的促排卵效果，夏蕾等[36]和肖楠等[37]研究结果均显示，5.0 mg/d LE+HMG组在增加优势卵泡数量上优于2.5 mg/d LE+HMG。夏蕾等[36]研究结果显示，与2.5 mg/d LE+HMG相比，5.0 mg/d LE+HMG可以显著提高妊娠率，但在LH峰值期间子宫内膜较薄。肖楠等[37]的研究结果则显示，上述两组子宫内膜厚度、妊娠率的差异均无统计学意义。由此可见，相比于单用HMG，LE+HMG可以更好地改善妊娠结局，减少不良妊娠反应，但仍需大规模临床试验进一步探索LE+HMG的最佳剂量。

5 结 语

综上所述，LE可降低雌激素水平，作用在中枢和外周，直接或间接地促进排卵。在PCOS促排卵治疗方面，LE比CC和LOD更具优势。2018年中华医学会妇产科学分会发布的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[8]中指出，CC为PCOS诱导排卵的传统一线用药，LE用于CC抵抗或治疗失败的患者，可作为PCOS诱导排卵的一线用药。对于部分难治性PCOS患者，LE联合CC或HMG可使患者取得较佳的排卵和妊娠效果。然而，LE的最佳剂量和服药时间尚有争议，且还需进一步探索其远期安全性，才能使其更好地应用于临床。