腹壁缺损修复重建材料的选择与未来发展

顾 岩 杨建军 宋致成 唐健雄

包括腹股沟疝在内的各种腹壁疝是外科常见的疾病之一，全球年手术量已达2 000万台左右。应用植入材料对缺损的腹壁进行修复与重建已成为现代疝与腹壁外科最重要的治疗方式，显著提高了腹壁修复重建(abdominal wall reconstruction，AWR)的效果。临床上已有各种植入材料，但至今尚无一种植入材料能够达到理想的标准[1]。因此，如何选择适合患者的植入材料是临床亟待解决的问题，探索与研发符合临床需求的新型植入材料是疝与腹壁外科未来发展的方向。

1 植入材料的发展与分类

20世纪初,有学者开始尝试采用银、钽等金属材料对腹壁缺损进行修补，但仅为有限的探索与尝试。20世纪50年代，化学合成的聚丙烯(polypropylene，PP)、聚酯(polyester，PET)等材料的出现成为腹壁缺损修复重建治疗发展的重要里程碑，良好的生物相容性与临床效果使其逐渐在临床获得了推广与应用。20世纪80年代末，“无张力疝修补术”概念的提出使基于植入材料的疝修补术成为AWR的主要术式，但合成的植入材料作为进入人体内的一种异物，其潜在的感染风险，以及能否在污染等情况下使用成为争议最大的议题。20世纪90年代，来自于人、猪及牛等生物的脱细胞生物材料出现，自身可降解，对感染具有较好的耐受性，以及可促进自身组织重塑的特性使其成为一种具有良好发展前景的材料，但疝修补术后复发率较高及性价比过低等因素限制了其在临床的广泛应用。在现有合成与生物材料的基础上进行各种改良与创新是目前腹壁材料学发展的主要方向，包括生物合成材料等新型植入材料的不断出现正是这种探索的体现[2]。

大量不同特性植入材料的分类，至今尚未达成统一共识。根据植入材料的来源可将其大致分为合成材料与生物材料两大类，这是目前最简便且最多采用的分类方式。合成材料可进一步分为不可吸收合成材料与可吸收合成材料。不可吸收合成材料由于其良好的力学性能和价格优势成为腹壁缺损修复时最常使用的材料；可吸收合成材料又可根据其体内降解情况分为短效、中效、长效材料。传统的可吸收合成材料，如聚羟基乙酸(polyglycolic acid，PGA)等短效植入材料由于降解速度过快，不能提供足够的力学支持而无法用于持久的腹壁缺损修复，仅能用于临时性腹壁缺损的关闭。生物材料根据其制备方式可分为交联与非交联两大类。通过交联方式能提高材料的力学性能稳定性，但其对感染的耐受能力下降，因此目前非交联材料仍是临床应用的主要生物材料。

合成材料根据其制造方式可分为梭织与针织成型、膨化与热压成型材料，也可根据材料构成方式分为单纯、混合及复合材料，还可根据其机械物理特性如重量、孔径、顺应性等进行各种分类。其中，重量、网孔大小、单股或多股编织对材料特性的影响较大。传统的不可吸收合成材料多为高密度材料，其抗张强度可达100 N/cm2，而Klinge等报道腹壁最大应变张力仅16 N/cm2，表明现有传统植入材料的抗张强度已远远超过正常所需，应用于人体会导致过多的异物残留和炎症反应产生；而通过降低植入材料的质量密度就有可能减少炎症反应发生和瘢痕形成[2]。虽然并无统一标准，但植入补片可按质量密度分为轻量、中量、重量补片，轻量补片一般<35 g/m2。有研究结果显示，不同重量的补片术后复发率的差异无统计学意义，植入轻量补片患者的腹壁功能与顺应性得以改善。也有研究[3]结果显示，轻量补片术后复发率高于中量补片，但应避免使用重量补片，以减少残留异物反应的发生。植入材料的孔径会影响组织的长入，孔径过小将阻碍成纤维细胞、新生血管进入，以及胶原沉积，修补将以纤维化瘢痕的方式进行。大网孔补片是指孔径>1 mm的补片，增大孔径将有助于减少残留异物反应的发生，降低组织纤维化程度，进而改善腹壁顺应性与弹性。此外，编织方式亦会影响植入材料的特性，与多股编织材料相比，单股编织材料的细菌生长与生物膜形成相对较少，故有利于减少机体炎症反应的发生。

随着化学合成技术的进步，一种新的可降解合成材料——生物合成(biosynthetic)材料逐渐引起临床医师的重视，其特性介于不可吸收合成材料与生物材料之间。因此，有学者将现有材料分为不可吸收合成、生物合成，以及生物材料3种类型。相较于传统可吸收合成材料，生物合成材料的吸收时间超过半年，引起的炎症反应弱，随着时间的推移，材料将被机体自身组织所替代，在原部位形成的新生组织与机体自身组织类似，并具有类似的功能，且可避免发生感染时必须去除补片的不足。来自于大肠埃希菌生物合成的聚4-羟基丁酸酯聚合物(poly-4-hydroxybutyrate，P4HB)是生物合成材料的典型代表，其完全降解时间为12～18个月。对污染腹壁疝修复(ventral hernia repair，VHR)术后随访的研究[4]结果显示，术后手术部位事件(surgical site occurrence,SSO)发生率为26.2%，疝复发率为11.0%；良好的生物力学特性及相对低的价格使生物合成材料成为一种具有良好发展前景的新型材料。

2 基于腹壁缺损分级的植入材料选择

虽然，植入材料的使用显著提高了腹壁疝的治疗效果，但因植入材料选择不当而发生感染等并发症的处理非常困难，因此在补片植入前对患者状况进行全面评估尤为重要。评估内容应包括患者的合并疾病、是否存在污染或感染及其程度，以及补片放置的部位。在对患者进行仔细评估的基础上选择合适的植入材料能够尽可能减少感染、血肿或血清肿、切口裂开等SSO的发生，提高VHR治疗的安全与有效性。

2010年，美国腹壁疝工作组(ventral hernia working group，VHWG)在对SSO发生风险评估的基础上提出了腹壁缺损的分级方案[5]。1级(低危)：无内科合并症，既往无切口并发症病史；2级(合并症)：存在吸烟、肥胖、糖尿病等增加SSO发生风险的情况；3级(潜在污染)：临近腹壁造口，累及胃肠道手术，既往有切口感染史等；4级(感染)：存在活动性感染,特别是补片感染及感染性创面裂开等情况。在此分级基础上，对补片的选择建议如下。1级缺损：可由外科医师根据患者情况自行决定补片类型。2级缺损：不可吸收合成补片致SSO发生的风险可能增大，应用生物补片加强修补具有潜在优势。3级缺损：应慎重选择不可吸收合成补片，生物补片修补具有一定优势。4级缺损：不建议选择不可吸收合成补片，可考虑生物补片。2012年，Rosen等在临床验证的基础上对VHWG分级进行了简化改良，取消原VHWG 4级，将其中既往有切口感染史归入原2级，严重胃肠道术后内容物外溢归入原4级，这样腹壁缺损的分级由4级简化为3级[6]。

由于VHWG改良分级系统中3级的内容过于宽泛，清洁污染、污染、感染VHR的处理方式并不完全相同，因此在实际工作中本研究团队保留了VHWG改良分级系统的1、2级，将3级再细分为清洁污染或污染(3级)与感染(4级)两种类型。1、2级缺损的治疗原则不变；3级缺损慎重选择不可吸收合成补片，生物补片或生物合成补片修补具有一定优势；4级缺损不建议使用不可吸收合成补片，可考虑使用生物补片或生物合成补片[7]。腹壁缺损的分级目的是帮助识别发生SSO的高危患者，对于这些患者采用能够较好耐受感染的生物补片有助于降低SSO发生风险。在目前尚无更好评估手段指导补片选择的情况下，腹壁分级系统对于补片的选择具有一定的临床指导作用。

补片的选择除应考虑分级外，还应考虑其放置部位。PP与PET均为疏水性聚合物，适合组织长入。膨化聚四氟乙烯(expanded polytetrafluoro ethylene，ePTFE)由微孔聚合物构成，具有抑制黏附形成的能力。因此，对于腹腔内修补，因补片与腹腔内器官直接接触，可选用具备防粘连特性的ePTFE等不可吸收合成补片或防粘连复合补片，生物补片具有可降解特性亦能用于腹腔内修补，而PP与PET则不适用于腹腔内修补。

3 合成材料应用于污染腹壁缺损的争议

不可吸收合成材料能否应用于污染腹壁缺损的修补一直存在争议，Choi等对美国国家外科质量改进计划(National Surgical Quality Improvement Program，NSQIP)数据库中33 832例患者进行研究发现，合成补片在清洁污染或污染条件下的应用可导致术后外科手术部位感染(surgical site infection, SSI)发生率、再手术率及补片取出率增高；因此，包括VHWG在内的大多数外科医师认为，在污染条件下应避免使用不可吸收合成材料。但Choi等的研究对数据分析不充分，实际上近10年来有关不可吸收合成材料在污染创面应用的报道越来越多，多数学者的观点转为支持在污染条件下可使用不可吸收合成材料[8]。

Carbonell等对植入轻量PP补片的清洁污染与污染条件下的VHR患者进行研究发现，其10.8个月的总体复发率为7.0%，SSO发生率分别为26.2%和34.0%，且无因补片相关并发症的发生而需去除补片。Bessa等的10年回顾性分析结果表明，合成补片用于嵌顿甚至绞窄腹壁疝修复是安全、有效的，肠切除不应成为合成补片应用的禁忌证。Pandey等的研究同样证实了大网孔PP补片用于肠切除VHR的有效性。López-Cano及Patel等对多项使用不可吸收合成补片预防造口旁疝(parastomal hernia，PSH)的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)研究结果表明，不可吸收合成补片的预防应用可使PSH发生率下降57%，并不增加包括SSI在内的并发症发生。在PSH的治疗方面，Hansson等的回顾性研究结果表明，与缝合修补组相比，使用不可吸收合成补片组的PSH复发率显著降低，但两组间并发症发生率的差异无统计学意义。造口回纳后切口疝(incisional hernia after stoma reversal，IHSR)的发生率显著增高。Lui等的研究结果显示，PP组(植入轻量PP补片)术后IHSR的发生率(6.4%)显著低于缝合组(36.1%)，术后并发症的发生并未增加。Warren等研究结果亦显示，PP组IHSR发生率显著低于缝合组(1.0%比17.2%)，两组间SSO、SSI发生率的差异无统计学意义。因此，对于高复发风险的IHSR患者采用合成材料补片预防已为大多数学者所接受[8]。

此外，现有研究并未能证实生物补片的效果优于不可吸收合成补片。一项多中心、前瞻性感染与污染疝修补(repair of infected or contaminated hernias,RICH)临床研究结果显示，使用生物补片修复污染或感染VHR后，SSO、SSI发生率分别为66%、30%，术后随访24个月的复发率为28%；进一步的亚组分析结果表明，缝合关闭腹壁缺损者的术后复发率为23%，而行桥接修补者的术后复发率高达44%。Booth等对患者进行31个月的随访结果显示，行桥接修补患者的术后复发率是加强修补患者的9.5倍，复发时间显著短于加强修补患者。但植入生物补片后，一旦发生并发症，大多数情况下并不需将其取出。实际上，使用生物补片后的复发还与其不同来源有关。Booth等的研究结果显示，以人、猪、牛脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix，ADM)行VHR的术后3年复发率分别为32%、15%、6%。

目前，对生物合成材料的研究相对较少。Majumder等使用生物合成补片与生物补片行污染VHR，术后20个月的随访结果显示，使用生物合成补片的患者术后切口并发症发生率和复发率(21.3%和8.9%)均显著低于使用生物补片者(31.9%和16.3%)。一项对污染VHR的研究[8]结果显示，行缝合修补、使用生物合成补片、合成补片修补的患者术后SSI发生率的差异无统计学意义。

虽然现有的研究结果表明，就术后复发和SSI而言，在污染条件下使用合成补片的效果优于或不劣于生物补片，但部分外科医师仍顾虑使用不可吸收合成补片存在风险，因此还需更多高质量的临床研究来指导污染条件下补片材料的选择及其应用。未来的研究结论将有可能改变现有腹壁缺损的分级与治疗指导建议，更好地帮助实现进一步提高AWR治疗效果的目的。

4 植入材料未来的发展

对现有植入材料进行结构的改良是植入材料发展的重要方向，包括调整网孔的大小以利于组织的长入；构建部分可吸收材料来减少PP材料的质量密度；以钛涂层的方式增加PP的生物相容性；设计自粘连材料以利于组织长入等。置于腹腔内的复合材料是实现腹腔内补片修补术(intraperitoneal onlay mesh，IPOM)修补的重要方式，内脏面需尽可能减少粘连，可以通过物理隔离(如ePTFE、聚氨酯及硅胶)或化学隔离(如聚乙二醇/甘油和透明质酸钠包覆的胶原蛋白)构建隔离层来实现。新一代复合材料的设计包括尽可能减少腹壁面的异物存留，采用部分或全部可吸收材料(如PP+PGA、聚丙烯网片+聚己酮、聚-4-羟基丁酸酯等)构建腹壁面结构，内脏面化学屏障以可吸收聚二氧烷酮、聚乙醇酸水凝胶和胶原或壳聚糖等制备，以减轻炎症反应，实现快速完全的间皮化。此外，可将低质量密度PP与生物材料以杂交方式制备复合材料用于IPOM修补[9]。

构建功能性材料作为新一代产品是植入材料发展的另一个重要方向，包括抗菌材料、载药材料，以及含不透光(碘基、钆、钡)材料的研发正不断推进，以满足患者个体化的需求。三维(3D)打印技术、组织工程技术在生物医学领域有很好的应用前景。采用3D打印技术不仅可精确控制材料的化学构成、形态、孔径大小、厚度、柔韧性，以满足材料对抗拉强度、刚性和弹性等力学特性，以及各向异性特性的要求，还可将生物活性材料，如药物(庆大霉素、甲氨蝶呤、环丙沙星、免疫抑制剂、化学治疗药物、激素、生长因子)、细胞、细胞外基质蛋白等加入材料中，促进细胞的生长、迁移，新生血管生成，进而促进伤口愈合和组织再生。未来还可能发展出四维(4D)打印技术，4D打印是引入“时间”作为一个新的维度，构建能够响应物理或生物化学刺激(如温度、压力、pH值等)而改变性状的智能热聚合物，该聚合物具有逐步适应和响应宿主组织环境变化的能力。此外，也可在特定时间释放药物，如发生感染时释放抗菌药物或在需要促进细胞迁移，以及新生血管生成时释放细胞因子与生长因子[10]。

因此，下一代植入材料将会是一种智能生物活性材料，其与组织的相容性进一步增加，同时能够显著降低并发症发生风险，进而达到更有效地促进自体组织的长入与缺损修复的目的。

总之，腹壁缺损修复已从简单的实现缺损修补发展至促进组织的再生，植入材料在其中发挥了重要作用。充分了解每一种植入材料的特性，在腹壁缺损分级基础上，根据材料植入部位选择缺损修复重建所需的植入材料对于提高AWR治疗效果，以及减少并发症的发生具有重要意义。现有的植入材料尚未达到能完全满足临床治疗需求的目的，对植入材料进行改良与创新仍在进行中，智能化生物活性材料将是未来植入材料的发展方向。