肝癌转化治疗的进展

林镇海 王 鲁

原发性肝癌的恶性程度极高，其发病率和病死率均在恶性肿瘤中居前列[1]。75%以上原发性肝癌的病理类型为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。早期HCC患者经外科根治性手术治疗后可获得长期生存，但多数患者确诊时已失去手术根治的机会。在我国，初始可手术根治的肝癌患者比例不足30%[2]，约64%的患者确诊时已处于中晚期且中位生存期仅为2年左右[3]。如何将中晚期肝癌降期以达到手术根治的目的，是降低HCC患者病死率亟待解决的问题。因此，肝癌转化治疗成为近年肝脏外科临床研究的焦点。肝癌转化治疗,是指利用局部和系统治疗将中晚期肝癌由初始不可行切除转化为可行根治性手术的一种治疗方式。目前，基于介入治疗、放射治疗(简称放疗)的技术改进和临床新药的涌现，肝癌转化治疗方案众多。本文结合文献报道，对肝脏外科常用的肝癌转化治疗策略、方法的进展情况进行梳理，供国内外同行参考。

1 肝癌转化治疗的回顾

早在20世纪80年代，汤钊猷院士等率先提出，针对大肝癌的“二步切除”分阶段治疗理念[4]。但是，限于早年有效治疗肝癌的药物匮乏等因素，肝癌的转化治疗一直停滞不前，难有突破。20世纪末，随着国内外医学技术的进步，尤其是介入治疗、放疗和全身系统治疗的进展，肝癌转化治疗的效果显著提高。不同地区的肝癌治疗中心先后报道了初始不可切除的肝癌经过综合治疗后转化为可手术根治的案例及临床研究[5-8]。研究[6,9]结果显示，经过转化治疗后的初始不可切除的肝癌患者，术后5年生存率可达到50%甚至更高。21世纪，随着索拉非尼、仑伐替尼为代表的靶向药物和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)的问世，肝癌转化治疗进入了高速发展期。在介入治疗、化学治疗(简称化疗)、放疗的基础上联合靶向药物和ICI治疗，使肝癌转化治疗的疗效达到新高度，为中晚期肝癌患者接受根治性手术带来新的希望[10-13]。

2 肝癌转化治疗需要多学科协作

对于肝脏外科医师，肝肿瘤初始不可切除的原因主要集中于两点，即“肿瘤切不掉”和“剩余肝不够”。前者是肿瘤因素，主要针对中国临床分期ⅡB期和ⅢA期患者，包括肿瘤巨大、多发、侵犯门腔静脉等导致手术不能达到根治的效果；后者是正常肝的因素，包括肝硬化导致的严重肝功能异常、剩余肝体积(future liver remnant，FLR)不足等易导致肝功能衰竭发生。因此，肝脏外科医师通常根据患者的“肝与肿瘤”矛盾双方开展转化治疗。

目前临床常用的肝癌非手术治疗方式包括局部治疗，如肝动脉灌注化疗(hepatic acterial infusion chemotherapy, HAIC)、肝动脉栓塞化疗(transarterial chemoembolization, TACE)、肝动脉栓塞放疗(hepatic arterial embolization radiotherapy, TARE)、立体定向放疗等，以及全身系统治疗，如靶向药物治疗、全身化疗、ICI治疗等。如何选择更适合肝癌患者的转化治疗方案，是外科医师首先需要面对的问题。因此，医师应充分评估患者的病情，慎重选择治疗方案，最终才可得到理想的转化效果。但是，面对病情复杂，特别是对于伴有肝炎、肝硬化的中晚期肝癌患者，以及需采用多种不同的治疗手段和药物治疗的患者，单一学科在选择合适的诊疗方案时存在局限性，往往需要其他科室协助。因此，采用MDT模式可很好地解决这一难题。

MDT模式是由主治医师和临床多个不同学科组成的团队，通过联合各专科的特色技术，为患者提供全程个体化诊疗方案，继而形成的一种临床诊疗模式[14-15]。《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》中指出，MDT是保证转化治疗质量的重要方法[3]。目前，利用MDT的优势，对初始不可切除的肝癌患者施行“多维诊断、精准施治”，通过整合不同的治疗方案，力争在短时间内获得最佳转化治疗的效果。同时，多学科会诊尽可能地弥补了外科医师诊疗视角的局限，并能有效处理不良反应等。复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科2018年成立肝脏外科多学科综合治疗协作组，采用MDT模式对病情疑难、考虑初始不可切除，但潜在可根治的肝癌患者进行分析，制订个体化诊疗方案，使其中一部分患者最终获得手术根治的机会。由此可见，多学科联合诊治是肝癌转化治疗的重要保证。

3 肝癌转化治疗的常用治疗措施

3.1 增加FLR的主要技术

3.1.1 联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS) ALPPS适用于治疗肿瘤负荷高和(或)FLR不足而被评估为初始不能根治切除的肝癌患者[16]。随着ALPPS在世界范围内的推广，肝癌患者的手术适应证得以明显扩大。国外早期ALPPS经验报道显示，在一期手术后2周内FLR增加约50%～80%，通过该术式完成二期手术肝肿瘤切除的患者比例达80%～100%[16]。国内针对ALPPS对比TACE用于增加FLR的临床研究[17]结果显示，ALPPS组45例肝癌患者中41例在12 d内完成ALPPS二期手术，一期手术可使FLR增加56.8%，且术后1年和3年患者总生存率(OS)分别达到了64.2%和60.2%，显著高于TACE组(50.0%和7.1%)。另一项ALPPS对比门静脉栓塞(portal vein thrombosis，PVE)的临床研究[18]结果显示，ALPPS组患者的FLR增加较PVE组更显著。其原因可能是手术分隔较多的肝组织，促进FLR更快地增加，尤其是肝癌伴乙型肝炎慢性肝病的患者[19]。ALPPS手术近年不断改进，如使用射频消融、微波、绕肝止血带等方式离断肝组织，以及腹腔镜下ALPPS、ALPPS联合PVE、前入路ALPPS。随着手术技术和围手术期管理的进步，以ALPPS手术为中心的转化治疗方式在促进FLR增加的同时，显著降低了围手术期的死亡率[20]，使得ALPPS的安全性进一步提高。根据世界不同肝癌诊疗中心的报道[17,19,21-22]，ALPPS可安全、有效地提高初始FLR不足的肝癌患者的手术切除率。

3.1.2 PVE PVE技术是通过栓塞患侧肝脏门静脉血流，间接导致保留健侧门静脉血流增加，促进剩余肝脏增长和达到手术要求，从而降低术后肝功能衰竭发生率的治疗方式。通过PVE治疗增加FLR，使原本因FLR不足而无法接受手术治疗的肝癌患者转化为可手术治疗，或降低肝硬化患者治疗后肝功能衰竭发生率。据报道，PVE成功率可达60%～80%，并发症发生率为10%～20%[23]；因此，PVE是很多肝癌诊疗中心的首选治疗方式。但是，PVE术后肝脏体积增长较缓慢，平均为4～6周，导致一部分患者错失手术机会[24]，究其原因主要是等待期肿瘤(约80%)发生进展[25]。因此，为了在增加FLR的同时延缓肿瘤的生长，常采用联合方案进行转化治疗。有研究[26-27]结果提示，PVE联合TACE或静脉栓塞(hepatic vein embolization，HVE)等治疗能更好地促进FLR增加，从而提高二期手术切除率。此外，有研究[28]结果表明，使用不同的材料进行PVE，肝脏增长的效果不同，如利用永久性栓塞材料可更好地促进肝脏组织生长。

3.1.3 ALPPS或PVE联合TACE 多方案联合是现阶段临床外科转化治疗中的重要议题。单独实施ALPPS或TACE或PVE治疗时，会面临FLR不足或等待期间肝肿瘤继续生长等情况。联合或序贯治疗可解决这类问题。通过一种治疗方式阻断患侧的门静脉血流，促进健侧肝体积增加，联合或序贯另一种治疗方式缩小肿瘤体积或进一步栓塞患侧的门静脉和动脉，以控制患侧肿瘤生长。有研究[26]报道，PVE后可采用TACE控制肿瘤生长，等待FLR增加。Terasawa等[29]的研究对比了PVE联合TACE(联合组)与单纯PVE(单纯PVE组)的转化疗效，结果显示，联合组患者二期手术率达91%，显著高于单纯PVE组的68%(P=0.05)，且术后3年生存率(60%)显著高于单纯PVE组(20%，P=0.01)。临床荟萃研究的结果支持上述研究，转化治疗中采用PVE与TACE联合方案治疗的患者，其转化成功率显著高于单纯采用PVE方案治疗者(90%比75%，P<0.01)，与ALPPS术相当(90%比84%，P=0.374)[27]。同时，ALPPS序贯TACE联合方案对初始无法切除的巨大肝癌也显示较为可观的转化治疗成功率[17]。

因此，联合方案治疗可以更有效地增加FLR。外科医师须全面评估患者病情，采取个体化的治疗方案，适时选择联合、补救治疗等方式促进FLR增加。复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科尝试在ALPPS基础上联合PVE、TACE、系统治疗等，以期达到ALPPS二期手术FLR的要求。部分患者ALPPS一期手术后，或联合其他治疗方式、补救方式后，肝脏生长仍缓慢，但如适时采用控制患侧肿瘤的治疗，仍可达到二期手术的要求。

3.2 降低肿瘤负荷的外科转化治疗方式

3.2.1 TACE TACE通过栓塞供给肿瘤生长的肝动脉，同时注入化疗药物，双重作用治疗肿瘤，达到缩小肿瘤体积，降低肿瘤负荷。临床随机对照试验(RCT)结果显示，TACE可通过降低肝脏肿瘤负荷对初始不可切除的肝癌患者进行转化治疗，最终实现手术根治，延长患者生存时间[30-31]。我国一项大样本回顾性研究[8]结果显示，采用TACE初治获得部分缓解的大肝癌(肿瘤最大径>5 cm)患者，经过二期手术切除后的生存获益与单纯TACE(仅采用TACE转化治疗的患者)相比更具有优势[TACE联合手术组总体生存时间(overall survival，OS)为49个月，单纯TACE组为31个月，P=0.027]。因此，TACE可作为初始不可切除肝癌患者的转化治疗方式之一。另有研究[8,32-33]结果显示，TACE对部分中晚期肝癌的转化治疗率较低，仅为11.9%～24.0%，其原因可能与肿瘤对化疗药物敏感性、肿瘤负荷、治疗药物剂量、栓塞血管程度、肿瘤血管供血等有关。因此，单独采用TACE进行转化治疗的效果有限。TACE与其他治疗的联合转化治疗方案目前较为常见，如TACE联合靶向治疗等。

3.2.2 HAIC HAIC是通过将导管置于肝肿瘤供血动脉的上游动脉，直接将化疗药物通过动脉给药，达到治疗肿瘤的目的。已有研究[34]提示，HAIC能将化疗药物直接输送至肿瘤供血血管内，通过肝脏的首过效应减少化疗药物的全身毒性。近年有关中晚期肝癌患者的多中心RCT[35]结果显示，HAIC治疗组的客观缓解率(objective response rate，ORR)显著高于索拉非尼治疗组(27.6%比3.4%，P=0.001)。另一项纳入了412例晚期肝癌患者的回顾性研究[36]结果与上述研究结果类似，HAIC组的ORR为47.8%,显著高于索拉非尼组的9.1%[采用改良的实体瘤疗效评价标准(mRECIST)，P<0.01]，且HAIC组中有26.1%的患者肿瘤实现了降期。一项纳入巴塞罗那B期肝癌患者的临床研究，通过对比HAIC(FOLFOX方案)与单纯TACE治疗的疗效显示，HAIC组ORR达到45.9%，显著高于TACE组(17.9%)；HAIC组有38例患者接受手术切除，而TACE组仅18例(23.9%比11.5%，P=0.004)[37-38]。另一项多中心三期临床研究[39]比较HAIC(FOLFOX方案)联合索拉非尼(联合组)与索拉非尼单药(单药组)治疗巴塞罗那C期的肝癌患者的效果，结果显示，联合组治疗有效率显著高于单药组(40.80%比2.46%，P<0.01),其中联合组中12.8%的患者转化成功并接受根治性手术治疗。上述研究提示，针对高肿瘤负荷的原发性肝癌患者，利用HAIC联合方案治疗具有更高的转化率。因此，《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》[3]提出：靶向和免疫治疗联合HAIC可获得更高的转化率。

复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科针对初始不可切除的肝癌患者，采用联合HAIC(FOLFOX化疗方案)和抗血管生成抑制剂，以及ICI的综合治疗方案进行转化治疗。回顾性研究结果显示，治疗后患者ORR达到96%[其中完全缓解(complete response,CR)48%、部分缓解(partial response,PR)48%、稳定(stable disease，SD)4%]，最终转化行根治性手术患者的占比为56%。因此，采用HAIC联合方案进行肝癌的转化治疗潜力巨大。目前，复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科正在积极开展前瞻性转化研究。

3.3 针对大血管癌栓浸润的放疗

3.3.1 外照射放疗 伴有血管侵犯的肝癌属于中国临床分期的ⅢA期(BCLC C期)，治疗方案以非手术治疗为主，如介入治疗、放疗、全身治疗等。癌栓对放射线较敏感，经放疗后血管内癌栓常出现退缩，为手术创造机会[37]。有研究[40]结果显示，采用立体定向放疗治疗门静脉癌栓的转化率约5.7%。一项大型RCT[41]结果显示，对于合并门静脉癌栓肝癌患者，行新辅助放疗后切除术的患者术后1年生存率显著高于行直接切除术后患者(75.2%比43.1%，P<0.01)，术后1年无瘤生存率亦显著高于行直接切除术后患者(33.0%比14.9%，P<0.01)。目前，外照射放疗发生的不良反应，尤其是放射性肝损伤、对呼吸运动的影响等问题亟待解决。因此，鉴于单纯外照射放疗时转化率较低且不良反应明显，现临床常使用TARE或系统联合治疗进行肝癌的转化治疗。

3.3.2 TARE TARE是利用微导管借助肝动脉途径，将载有放射性核素的微球注射至肝脏肿瘤的供血动脉中，对肿瘤进行局部放疗。针对BCLC B期和C期肝癌患者的TARE联合系统化疗的临床研究[42]结果显示，17.8%的患者转化治疗成功后行根治性手术。另一项针对BCLC C期的肝癌患者进行TARE治疗的临床研究[43]结果显示，肝功能Child-Pugh A组和Child-Pugh B组患者的PR分别为40%和25%。一项比较初始不可切除肝癌患者行TARE与TACE疗效的RCT[44]结果显示，TARE组ORR显著高于TACE组(30.8%比13.3%，P<0.05)，其中TARE组有15.4%的患者通过肿瘤降期获得根治性手术治疗的机会。与体外放疗相比，TARE可直接、精准地作用于靶病灶，且放疗期间的不良反应少，对肝癌的疗效更为显著。

3.4 以转化为目的的系统联合治疗

3.4.1 酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)联合ICI方案 TKI中代表性的药物是目前肝癌一线治疗最常用的索拉非尼和仑伐替尼。Llovet等[45]和Kudo等[46]研究中均报道了药物的治疗有效率，但是利用单药治疗实现肿瘤转化的效果并不乐观。因此，采用TKI联合方案进行转化治疗不断被学界探索。其中，疗效较好的是TKI联合ICI的转化治疗方案。Finn等[10]研究结果显示，“可乐组合”(即帕博利珠单抗联合仑伐替尼)治疗晚期肝癌患者的ORR达46%，其中包括有11%(mRECIST标准)的患者获得CR。随后众多联合治疗方案的结果不断被报道。其中疗效较好的是Xu等[47]进行的临床研究，结果显示，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肝癌患者的ORR达到34.3%。目前的临床治疗中，接受TKI联合ICI治疗的晚期肝癌患者ORR较高，为其转化治疗提供了更多的机会。

3.4.2 血管生成抑制剂药物联合ICI方案 虽然抗血管生成是治疗恶性肿瘤的重要策略，但单独使用抗血管生成药物有效治疗肝癌的临床研究数据鲜有报道。因此，探索联合治疗方案尤为必要。Finn等[48]研究采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(“T+A”方案)治疗BCLC C期肝癌患者的ORR达到30%，且7%的患者实现CR(RECIST1.1标准)。因此，抗血管生成药物为治疗肝癌开辟了新方向。但是，单独采用“T+A”方案作为肝癌转化治疗的治疗效果略显不足，这可能与入组患者已发生肿瘤肝外转移有关，以至于仅1.5%的患者接受外科手术，1.2%的患者接受TACE治疗，0.3%的患者接受射频消融。Ren等[49]进行的临床研究结果显示，信迪利单抗与贝伐珠单抗联合治疗组的治疗效果较索拉非尼单药组更好，两者的ORR分别为20.5%比4.1%。这些联合研究均为肝癌转化治疗提供了重要的临床治疗依据。

4 问题与展望

综上所述，转化治疗为初始不可切除的肝癌患者带来了手术根治的希望。但是，现阶段肝癌转化治疗仍处于探索和发展阶段，依然存在一些临床亟待解决的问题，如转化治疗各阶段评价标准、转化治疗方案的统一、转化后手术时机的把握、转化治疗并发症及不良反应的防治等。这些均需在今后的临床工作中逐一解决。因此，根据笔者所在中心的经验，倡导在现阶段转化治疗工作中，建立以肝脏外科为中心的MDT模式，可有效地解决治疗中出现的问题，破除“诊疗视角局限、诊疗思路单一”的局面，达到“多维诊断、精准施治”。未来随着新技术、新药物、新思路的出现，肝癌的转化治疗必将面临更多的挑战和机遇，多学科合作才能更好地提高肝癌转化治疗效果。