钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂对心血管系统作用机制的研究进展

陈 勇 曹 晋 罗 玲 王 洁 任 毅

心血管疾病是一组心脏和血管疾患，根据WHO统计数据，心血管疾病是全球的首位死因，占全球总死亡率的31%，其中85%死于心脏病和脑卒中，超过3/4的心血管疾病死亡发生在低收入和中等收入国家。对于改善心血管疾病结局的新型抗高血糖药物的临床应用，中国专家建议推荐对于2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病或高危因素的患者，应该首先考虑选用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2)抑制剂，并及早启动治疗，以降低动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭风险；对于心力衰竭的患者，无论是否合并2型糖尿病，建议增加SGLT-2抑制剂作为基础治疗药物之一[1]。

1 SGLT-2抑制剂对心血管疾病的作用

一项针对心力衰竭和射血分数降低患者的研究[2]中，在标准治疗的基础上，口服达格列净治疗可降低26%的心血管疾病死亡或心力衰竭风险，每治疗21例患者可以减少1次终点事件发生，以及降低18%的心血管死亡风险和17%的全因死亡风险。无论其抗糖尿病作用如何，恩格列净对急性心肌梗死患者心功能和心力衰竭生物标志物的影响(EMpagliflozin on cardiac function and biomarkers of heart failure in patients with acute MYocardial infarction，EMMY)试验支持抑制SGLT-2改善心脏重构、前后负荷降低和心脏代谢的观点[3]。在伴有心血管疾病的2型糖尿病患者中，不管是否存在心房颤动，恩格列净都能减少心房颤动相关事件发生，在心房颤动患者中预防事件的绝对数量多于非心房颤动患者，且对于糖尿病、心血管疾病和心房颤动患者恩格列净治疗可能更有益处[4]。在2项独立的试验中，恩格列净和达格列净对心力衰竭住院患者的影响是一致的，减少了射血分数降低的心力衰竭患者的全因和心血管死亡[5]。对于心力衰竭的治疗，容量管控是较为重要的一步，长期使用利尿剂可能会导致电解质紊乱，在心力衰竭患者治疗中低钠血症的管理也有较大挑战，SGLT-2抑制剂可能通过尿糖排泄促进渗透性利尿，改善利尿反应。在一项针对处理不当的抗利尿激素分泌失调综合征引起的低钠血症的双盲、随机试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受SGLT-2抑制剂治疗的患者血浆钠水平显著升高[6]。与利尿剂相比，SGLT-2抑制剂还具有极少诱发电解质紊乱、神经激素激活和肾功能下降等优点[7]。

2 SGLT-2抑制剂对心血管疾病的作用机制

2.1 钠离子代谢

2.1.1 钠-氢交换体1(Na+/H+exchanger 1，NHE1) NHE1的主要功能是调节细胞内pH。心肌缺血时，心肌细胞转向无氧代谢，导致乳酸性酸中毒，pH值下降。pH值降低会刺激NHE1激活，细胞内钠离子积累，从而引起钠-钙交换器活性逆转而使细胞内钙增加，心肌收缩增强，最终导致细胞死亡。低钠血症使渗透压降低，引起心肌细胞水肿，心肌的应激性减弱，收缩力下降，进一步使肾血流量减少，肾小球滤过率降低，血浆抗利尿激素分泌增加，激活RAAS，形成恶性循环，导致顽固性心力衰竭发生，这是心力衰竭终末阶段的特点之一。因此，心肌细胞内高钠与心肌细胞外低钠均会损害心肌细胞。SGLT-2抑制剂通过抑制NHE1降低心肌细胞内钠浓度，提高细胞外钠浓度。因此，SGLT-2抑制剂通过调节心肌细胞内环境平衡发挥对心力衰竭患者心脏的保护作用[8]，SGLT-2抑制剂可通过与NHE1的钠结合位点结合直接抑制心脏NHE1受体，从而保护心脏免受细胞内钙超载所致的损伤[9-10]。

2.1.2 钠离子与RAAS 钠离子是细胞外液中的主要渗透活性阳离子，总体钠含量变化与细胞外液容量改变平行，总体钠含量受钠摄入与钠排泄之间平衡调节，RAAS是肾脏钠排泄的主要调节机制。钠尿障碍是盐敏感型高血压的基础；研究[11]结果表明，SGLT-2抑制剂可修复受损的钠尿障碍，其与ARB联合使用可增强ARB的作用效果[12]。

2.1.3 钠离子通道与心房颤动 心肌钠离子通道具有去极化、传导动作电位的作用，对维持细胞的兴奋性及正常生理功能非常重要，心房颤动电生理重构的机制十分复杂，可能与钠通道相关[13]。有研究[14]结果表明,SGLT-2抑制剂可降低2型糖尿病高危患者心房颤动不良事件的发生率，无论患者既往有无心房颤动、动脉粥样硬化性心血管疾病或心力衰竭病史，其作用效果均较一致。亦有研究[15]结果表明，SGLT-2抑制剂可改善2型糖尿患者的心房结构和电重构，改善线粒体功能，可预防2型糖尿病相关心房颤动，其作用机制可能与过氧化物酶体增殖物激活受体c共激活因子1α/核呼吸因子1/线粒体转录因子A信号通路有关。

2.2 心肌纤维化与心肌重构 SGLT-2抑制剂可减少纤连蛋白1表达，有助于逆转与纤维化相关的分子过程[16]。研究[17-18]结果表明，SGLT-2抑制剂能显著改善心肌细胞肥大和血管周围纤维化，以及降低左心室质量和室间隔厚度。体外实验也发现，SGLT-2抑制剂能改善心脏功能和心肌纤维化[19]。

2.3 酮代谢与心肌重构 糖代谢、蛋白质代谢和脂质代谢是人体三大代谢，氨基酸和酮代谢是SGLT-2抑制剂影响最显著的代谢途径。生理状态下，成人心脏的能量主要通过脂肪酸和糖类的氧化代谢产生，在病理状态下则主要通过酮体、乳酸及氨基酸代谢等产生，如糖代谢异常时酮体代谢增加了心脏能量供应。病理性心脏重构的发生往往伴随着能量代谢的病理性重构，酮体代谢是近年来心脏代谢重构研究的一大热点[20]。为了遏制心肌缺血再灌注或心肌梗死对心脏造成损伤，心肌能量利用将从葡萄糖转向酮体代谢，改善心肌活力，增强左心室收缩功能，改善左心室不良重构。在急性心肌梗死动物模型中，SGLT-2抑制剂通过改善缺血发作期间的心脏功能，减小心肌梗死面积，并减缓心力衰竭的发展[21]。SGLT-2抑制剂治疗升高了循环中酮体的水平，也增加了心肌中酮体转运体和2种关键生酮酶的表达，表明心肌对酮体的利用增加[22-23]。SGLT-2抑制剂可能参与了心肌缺血后代谢底物的变化，且不仅仅对血糖有影响，也可能直接改善腹部肥胖，改变总体脂。2型糖尿病患者接受SGLT-2抑制剂治疗后体重减轻[24]。有研究[25]结果表明,SGLT-2抑制剂可以通过改善脂肪组织、脂肪细胞的线粒体功能及脂肪酸氧化来防止高脂肪饮食诱导的肥胖及其相关代谢紊乱。SGLT-2抑制剂治疗6个月后，2型糖尿病患者左心室质量指数降低，心脏舒张功能得到改善[26]。在达格列净-左心室肥厚(DAPAgliflozin-left ventricular hypertrophy，DAPA-LVH)试验中，达格列净可显著减轻2型糖尿病患者的左心室质量指数，表明SGLT-2抑制剂可能有逆转左心室重构的作用[27]。

2.4 红细胞增多与诱导低氧状态

2.4.1 红细胞增多 红细胞是血液中数量最多的一种血细胞，是通过血液运送氧气最主要的媒介，同时还具有免疫功能。铁是使氧气连结在血红素上的重要元素。在使用SGLT-2抑制剂后几周内，促红细胞生成素水平即升高，随后网状红细胞计数增加，血红蛋白浓度和红细胞压积也逐渐升高，2～3个月后达到最高，甚至可能发生无症状的红细胞增多症[28]。达格列净治疗后HbA1c水平显著下降，血红蛋白水平和红细胞压积显著升高。此外，达格列净治疗可显著降低循环铁调素和铁蛋白水平，同时引起铁调素抑制剂、红铁素显著增加及促红细胞生成素短暂增加。达格列净还可使单核细胞中的血浆转铁蛋白和转铁蛋白受体1、2表达增加，而铁细胞转运蛋白运铁素的表达不受影响。达格列净能降低缺氧诱导因子-1α的表达，提高其抑制剂脯氨酸羟化酶-2的表达。在安慰剂组中，这些指标都没有显著变化[29]。

2.4.2 诱导低氧状态 细胞响应能量消耗状态的主要介质是去乙酰化酶1，其主要促进细胞对营养和缺氧状态的适应，提高线粒体功能并最大限度地减少氧化应激发生。去乙酰化酶1的激活也会刺激自噬，自噬是一种溶酶体介导的降解途径，通过去除危险成分来维持细胞稳态，自噬水平异常是氧化应激、心肌细胞功能障碍和死亡的主要原因。SGLT-2抑制剂可以激活去乙酰化酶1，刺激心脏自噬，从而对心肌病的病程有良好的影响。因此，SGLT-2抑制剂降低心力衰竭事件之间的相关性可能与一种共同的潜在分子机制有关，该机制由这些药物作用后触发，从而诱导一种缺氧和营养缺乏的状态[30]。糖尿病患者的RAAS显著激活，引起肾小管间质性缺氧，从而刺激低氧诱导因子表达，增加促红细胞生成素的生成和分泌，在RAAS阻断的基础上给予SGLT-2抑制剂，后者使血细胞升高可能显著促进了心肾保护的实现[31]。SGLT-2抑制剂可能对心肌能量代谢造成直接影响，并减少心肌氧化应激发生[32]。

2.5 交感神经系统 交感神经系统激活与心室重构有关，交感神经过度激活可导致心率增加和RAAS激活，引起动脉收缩、动脉壁压力增加、心肌耗氧量增加、心肌储备下降、冠状动脉血流减少等，这些因素相互作用会增加心血管疾病的发生风险。动物实验[33]结果表明，SGLT-2抑制剂通过抑制主动脉交感神经张力降低了保留射血分数的心力衰竭患者的血压。交感神经系统的激活与SGLT-2之间有显著的相互作用[34]。

2.6 炎症反应 炎症反应可导致内皮损伤，血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的起始环节。抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移有助于延缓动脉粥样硬化病变的发展。SGLT-2抑制剂是一类治疗糖尿病的药物，高血糖相关炎症是糖尿病血管功能障碍和心血管并发症发生的主要原因，心肌损伤、心肌缺血等多种因素所触发的免疫反应可以产生多种细胞因子，而这些细胞因子多数参与了心室重构。SGLT-2抑制剂治疗可改善内皮功能障碍，并显著降低主动脉炎症分子如细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1的水平，提高血清IL-10水平，有一定的抗炎作用[35-36]。

3 小结与展望

SGLT-2抑制剂是一类新型抗糖尿病药物，大量临床试验证明其可使心血管疾病获益较大，其作用机制与动态调节心肌细胞内、外钠离子平衡，协同RAAS与交感神经系统，促使心肌细胞的低氧耐受，增加酮体代谢为心肌细胞提供能量，最终改善心肌重构和心肌纤维化相关。然而，目前SGLT-2抑制剂对心血管疾病的确切作用机制尚不明确，未来研究应重点关注离子与RAAS、交感神经系统、心肌重构、能量代谢和炎症反应等。