罕见病的诊断与治疗

曾溢滔

1 罕见病的概况

罕见病又称孤儿病，是指患病率极低，但病种繁多、症状严重的一类疾病。各国和地区对于罕见病发病率的认定标准各有不同：美国将患病总人数<20万的疾病归为罕见病，欧洲则定义为发病率<1/2 000的疾病，全球罕见病发病率的平均值为1/2 500[1-3]，我国罕见病定义为发病率<1/10 000的疾病。

罕见病的种类繁多，各国的统计数据略有不同，估计罕见病已知病种达7 000种[2]，涉及人体各个系统和器官。虽然，罕见病的发病率很低，但因病种繁多，患者的总人数并不少，故罕见病并不罕见。据估算，美国罕见病患者占全国总人数的5%～8%，约为2 000万人，欧洲的罕见病患者则约为4 000万人[3]，全球罕见病患者人数达3.5亿人[4]。我国尚未有完整的罕见病流行病学调查研究，保守估计患者人数>2 000万人。

大多数罕见病发病早且症状严重。50%的罕见病患者在出生时或儿童期发病，30%罕见病患儿在5岁前病逝[1]，存活的罕见病患者多有智能残疾，需终身治疗，且治疗费用相当昂贵。罕见病已成为人类健康和家庭社会的沉重负担。因此，罕见病引起了各国政府的重视。欧美国家都有全国性的罕见病组织，如美国的国家罕见病组织(the National Organization for Rare Disorders, NORD)、欧洲罕见病组织(European Organization for Rare Disorders, EURORDIS)，以及民间自发组织的罕见病患者权益团体(Patient Advocacy Groups, PAGs)[1]。2008年2月，EURORDIS提议将每年2月28日定为“国际罕见病日”，并于2011年成立了由18个国家和地区的近20个组织构成的“国际罕见病研究组织”(the International Rare Diseases Research Consortium，IRDiRC)[5]。

2 罕见病的诊断

罕见病诊断是罕见病防治的基础，罕见病多在早幼年发病，因此要求及早诊断、尽早干预，以有效防止疾病的发生和发展，降低致残率和死亡率。但是目前要做到早期正确诊断罕见病，对全世界而言还是个难题，因为对于某一罕见病，病例数实属稀少，临床医师常缺少诊断和治疗经验，加上某些医院缺少罕见病治疗所需的仪器、设备，导致病情延误，易发生漏诊和误诊。由于罕见病种类繁多，每种疾病的发病机制、临床特征各不相同，正确诊断所需的时间较长。欧洲一项调查研究发现，近25%的罕见病患者在发病5～30年后才得以确诊。美国的研究报告显示，患病5年以上才得以确诊的罕见病超过15%，部分罕见病患者往往要经过多位医师诊断，被误诊2或3次才能得以确诊。我国2020年的调查结果显示，罕见病患者平均诊断时间为4.81年[6]。

约80%的罕见病属于遗传病，因此罕见病的诊断可借助遗传病诊断的技术方法，包括临床体格检查、家系调查分析、染色体核型分析、实验室检查和影像学检查等[7]。应用这些传统的方法，结合临床观察可诊断一些罕见病，但绝大多数罕见病的诊断还得依赖先进的检测技术来鉴定其分子基础和遗传变异。目前常用的实验室检测技术包括染色体荧光原位杂交技术、聚合酶链反应(PCR)分析和DNA测序等。近20年来，发展成熟的DNA二代测序技术和染色体基因芯片技术，对罕见病诊断的发展起到了重要的推动作用[7]。

DNA二代测序技术可有效地检测DNA序列改变，大大促进罕见病的分子诊断。DNA测序方法包括专门测定编码蛋白质氨基酸的外显子DNA序列的外显子组测序(exome sequencing)和测定基因组所有DNA序列的全基因组测序。用于临床一线的外显子测序有两种：一种是只测定致病基因外显子DNA序列的医学外显子组测序(clinical exome sequencing 或 medical exome sequencing)，另一种是全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)。前者的DNA测序工作及生物信息分析相对容易，但测序的数量仅为后者的30%，可能漏诊一部分尚未发现的新罕见病。后者可以检测基因组内95%的外显子DNA序列，其产生的数据量达5×107bp。在如此庞大的数据中寻找出1或2个疾病性突变，工作量很大，这需要融合生物信息学、医学、遗传学等多方面知识及多个学科的合作。

医学科学技术的发展，推动了高通量的精确测序技术和生物信息领域的进步。测定基因组所有DNA序列的全基因组测序技术，已被应用于罕见病的分子诊断[8-9]。全基因组测序技术测定的数据是最为完整的，其诊断效能在理论上也是最高的，这大大提高了罕见病的确诊率[10-11]。

既然，80%的罕见病是遗传病或遗传性相关疾病，因此罕见病的诊断应遵循传统的遗传咨询和家族史调查模式。详细调查疾病的家族史并作遗传方式分析，既能帮助鉴定罕见病的遗传特征，又为基因组DNA测序数据的生物信息学分析提供指导。罕见病是涉及人体各器官和系统的疾病，对疑难罕见病的诊断需要组织不同专科的医师或研究人员进行集体会诊。针对罕见病诊断的特殊性，许多欧美国家设立了全国性或地区性的罕见病诊治中心，如2008年美国成立了首家罕见病研究所。这些机构汇集了各类罕见病专家，配备了诊断罕见病的先进仪器和设备，通过多学科专家的合作及多个机构的国际合作，解决疑难罕见病诊断这一难题[5]。

3 罕见病的治疗

罕见病的病种多，病因各异，不同罕见病分属不同系统的疾病，治疗方案各有不同，但大多属于遗传病，因此其治疗可采取遗传疾病的治疗手段。罕见病病种中最多见的是遗传性代谢缺陷，患者因遗传变异致体内合成的酶或蛋白质缺乏，导致代谢缺陷。明确病因诊断后，可以有针对性地实施饮食调节、补充或替代疗法，以及对症的药物治疗。以下列举几种临床医师较为熟悉的罕见代谢病及其治疗方案供参考。

苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)是一种导致患者智力发育障碍的氨基酸代谢病，发病率<1/10 000，其病因是患者体内苯丙氨酸羟化酶缺乏，不能正常代谢的苯丙氨酸在体内蓄积，影响大脑发育导致智力障碍。采用调节饮食的方法，在早幼期就限制苯丙氨酸的摄入，食用低苯丙氨酸的奶粉，可以避免临床症状的发生和发展。

血友病(hemophilia)是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏，后者为凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏。在男性人群中，血友病A发病率为1/5 000，血友病B为1/25 000。其治疗可采用补充疗法，给血友病A患者补充基因重组FⅧ制剂，给血友病B患者补充基因重组FⅨ制剂。

戈谢病(Gaucher disease, GD)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，发病率为1/100 000，其病因为葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂酶在溶酶体中蓄积，临床表现为多脏器受累并呈进行性加重，甚至危及生命。美国FDA已先后批准了3种葡萄糖脑苷脂酶制剂上市，采用替代法治疗戈谢病，均获得显著疗效。

上述例子表明探究罕见病的病因，研制出相应的罕见病药物，是治疗罕见病最有效的途径。

治疗罕见病的药物被称为孤儿药(orphan drug)。由于单种罕见病患者人数很少，治疗药物的市场需求量低，加上新药的研发成本高昂，因此制药企业研发和生产孤儿药的动力和意愿不足。为鼓励并推动孤儿药的生产，欧美许多国家制定了罕见病孤儿药药品法。如美国1983年颁布了《孤儿药法案(Orphan Drug Act，ODA)》：该法案内容涉及政府资助研发经费，简化孤儿药审批程序，降低孤儿药审报费用，缩减新药临床试验病例数，减免孤儿药的销售税收等。目前，已有50多个国家通过了类似的孤儿药药品法案，大大推动了孤儿药的研制。在ODA颁布前，美国FDA只通过了34种孤儿药上市，而颁布后至今已有600多种药物上市[12]，每年批准上市的孤儿药占该年度上市新药的1/3以上。2017年，全球孤儿药销售额达1 250亿美元，且以每年11.3%的幅度增长[3]。但是，相对于7 000种罕见病，现有的600多种孤儿药远远不够，据估计美国目前只有大约10%的罕见病病种拥有针对性的治疗药物[1,12]，且多数供应不足。

罕见病大多数源于遗传变异，因此治疗遗传性罕见病最理想和最根本的策略是在DNA水平对变异基因进行矫正，即基因治疗。从1990年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)批准对世界首例ADA缺乏症患者采用基因治疗的临床试验算起，基因治疗发展至今已有30多年的历史，在技术层面有了很大的进展和突破。例如，重组基因载体的构建、外源载体的导入及定向位点整合、外源基因在体内表达的调控等关键技术都获得了理想的研究成果。近年来，迅速发展起来的基因编辑(gene editing)技术，特别是目前兴起的CRISPR-Cas9基因编辑系统，可以高效、准确地将外源基因引导至靶基因位点，并对靶点基因的单个或多个位点进行定点编辑或修复。由于基因治疗技术日趋成熟，临床已获得了一些遗传病基因治疗成功的案例；同时，相关技术已尝试应用于有限的几种遗传性罕见病，如脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)[13]等。

目前，罕见病的治疗还存在较多困难。近年来出现的一些治疗遗传性罕见病的新疗法、新药物，如小分子药物、单克隆抗体、寡核苷酸药物、细胞治疗和基因治疗等[14]，大多尚处于探索和临床试验阶段。因此，需要各国科学家和临床工作者的通力合作，特别是呼吁各国罕见病组织通过基础、临床和转化研究的交流合作，促进罕见病新疗法的产出[15]。IRDiRC制订了宏伟的10年计划：每年投入罕见病研究经费20多亿美元，通过国际合作，至2027年要发展1 000种新的疗法治疗罕见病，并实现患者在1年内可确诊的目标[5]。

4 中国罕见病诊治的现状

与欧美国家相比，我国罕见病的诊治总体起步较晚，对罕见病的鉴别和研究落后于发达国家。但是由于我国政府的重视和社会的支持，罕见病的防治工作有了巨大的进步，取得了一些令世界瞩目和可供借鉴的经验成果。

我国政府十分重视罕见病和出生缺陷的防控，在《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006—2020)》中明确制订了减少我国出生缺陷罕见病的规划指标。2016年10月25日，中共中央、国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》中明确要求我国的出生缺陷(含罕见病)总出生率从目前的5.6%降低至2.1%。为了贯彻“健康中国2030”的总体目标，实施健康中国战略，我国建立并逐步完善了卫生健康三级防治措施：一级是婚前检查，通过医学检验和疾病家族史调查，为夫妻双方提供生育指导，这对于遗传病、罕见病的预防尤为重要；二级是孕前、产前检查，可及早干预罕见病的发生；三级是新生儿筛查，及早发现、尽早治疗罕见病。三级防治措施的落实，大大降低了我国出生缺陷及罕见病的发病率。

针对过去罕见病研究力量分散、资源缺乏等情况，近年来我国政府对罕见病的防控采取了多方面的有力措施：国家卫生健康委员会(原卫生和计划生育委员会)成立罕见病专家委员会，公布了我国第1批罕见病名录(121项)[16]；建立了罕见病国家重点实验室，启用了国家罕见病注册系统(National Rare Disease Registry Systems, NRDRS)；2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，支持罕见病孤儿药的研发；国家医疗保障局对国内60多种罕见病的治疗药物批准上市，其中已有40余种被纳入国家医保药品目录；2020年，国家科技部组织申报成立“罕见病国家临床研究中心”；鼓励有条件的单位成立罕见病中心，协同开展罕见病研究等。

在罕见病防控方面，上海一直走在全国前列。2014年上海市罕见病防治基金会成立；2016年2月上海市卫生健康委员会(原卫生和计划生育委员会)率先发布了56种可诊断、可治疗的《上海市主要罕见病名录(2016年版)》；2017年上海市罕见病防治基金会组织全国相关专家编写出版了国内第1部罕见病专著《可治性罕见病》，其中介绍了117种罕见病的临床特征、诊断、鉴别诊断和治疗；上海市卫生健康委员会和上海市罕见病防治基金会于每年2月28日的“国际罕见病日”组织罕见病科普宣传和义诊活动。多年来，由于政府对人民健康、罕见病防治的高度重视和有力措施的实施，我国已经初步形成了政府主导、各部门参与、群众关心和支持的罕见病防控良好局面。

罕见病病种多、病因复杂、诊治困难，我国罕见病防治又起步较晚，罕见病的诊治技术在各地发展不平衡。为了落实《“健康中国2030”规划纲要》，提高我国罕见病防治水平，保障人民健康，未来需要在以下几方面加倍努力。第一，进一步提高我国罕见病的诊断和治疗水平，希望尽快建成“罕见病国家临床研究中心”，就如同欧美国家罕见病诊疗中心和美国罕见病研究所，研究罕见病的诊疗新技术，并联合全国有关专家和单位，发挥其在我国罕见病诊治中的指导和示范作用。第二，逐步完善具有我国特色的卫生健康三级防治体系，对我国已公布的121种罕见病的患者做好婚前咨询，有针对性地进行产前诊断和干预，逐步把罕见病纳入新生儿筛查范围，争取实现早诊、早治。第三，加快罕见病孤儿药的研发、生产，提高罕见病的治疗水平。罕见病孤儿药的研发和生产在全球的缺口都很大，药物品种和供应量远不能满足需求，我国罕见病孤儿药更是奇缺。国家医疗保障局最近批准上市的孤儿药，只涉及25个病种中的60多种，且绝大多数是进口药，而目前我国的罕见病孤儿药研发严重落后于国际先进水平，处于远远不能满足罕见病患者需求的危机状态。

国际孤儿药生产、供应的现状，对我国医疗事业而言既是挑战又是机遇。我国是多民族人口大国，我国罕见病种类可能不限于国际上发现的7 000种。通过对我国各民族罕见病的调研，可以发现不少新的病种，深入研究这些新病种的发病机制，可有效指导罕见病孤儿药的研发。同时，国际罕见病孤儿药缺口之大，也正是我国医药事业发展的良好机遇。国家应该尽快制定类似欧美国家的罕见病孤儿药的药品法，大力鼓励我国自主研发和生产孤儿药，降低罕见病药品价格，逐步扩大纳入医保的罕见病药品种类，减轻患者及其家庭负担，造福人民健康。