小容量注射剂收得率影响因素分析及对策

李栋芸(南京新百药业有限公司，江苏 南京 210038)

0 引言

注射剂是指原料药物或与适宜辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等[1]，包括大容量注射剂、小容量注射剂以及粉针剂三种剂型，国内注射剂品种较多。

质量是药品的第一生命，关于质量管理和控制的研究文章很多。随着市场竞争的加剧以及国家集采、各省市联盟采购的普及，价格成为药品竞争的主要因素。而与价格相关联的，就是产品的生产成本，包括原辅料、人工成本、能耗等，在价格日益透明的当今，除了加强管理、合理组织生产、控制合理人员数量外，产品的收得率也是影响产品价格的一个很重要的因素。收得率高，单位成本就低，反之单位成本则高。因此，在确保产品质量的前提下，很多企业都会把产品的收得率作为考核生产系统绩效的重要指标。

小容量注射剂生产过程中，影响收得率的因素非常多，人员、设备、环境、操作规范和操作习惯、物料的性质等都可能对药品的收得率产生或多或少的影响，造成收得率的提高或者下降。药企追求的产品收得率，是最终包装入库的产品数量相对指令下达时投产的理论数量的比率，其高低取决于配液、灌封、灯检、包装等工序的工作质量，尤其是灌封工序，对收得率的影响最大。本文以小容量注射剂为例，从人、机、料、法、环五个方面，结合生产工序分析影响收得率的因素，以便企业从设备选型、工艺管道安装、物料、配液、灌装封口、灯检、包装等方面进行控制管理，制定针对性的措施并加以改进，提升并稳定药品的收得率，提高产品的市场竞争优势。

1 影响因素分析

1.1 人员的影响

药品生产质量管理规范认为，人是药品生产中最大的污染源，也是可见异物最大的污染源，应最大可能减少人的操作。但是，现有的生产线又需要人员完成各个工序的生产操作，产品收得率的高低与人员的设备调试和操作技能息息相关。

工作质量直接关系各工序的收得率，因此，必须对操作人员进行全面培训，使其能够熟练掌握规范、岗位操作技能，提高质量把控能力。如灌封岗位人员对装量的把控度不同，在保证质量符合要求的前提下，不同班次人员灌装出的中间产品数量也有不同。同时，要不断强化操作人员的质量意识和责任心，激发他们高质量完成生产任务。

1.2 设备的影响

小容量注射剂生产常用设备有配液系统、洗烘灌联动线、湿热灭菌器、净化热风循环烘箱、水浴检漏灭菌器、自动灯检机，以及由贴标入托机、装盒机、捆扎机等组成的外包装设备或者联动线。

1.2.1 配液系统

小容量注射剂配液系统通常由配料罐、收液罐、高位缓冲罐以及罐与罐之间连接的管道、泵、阀门、过滤器等组成，根据产品工艺的不同，配液系统有的含有浓配罐，有的只有稀配罐。随着无菌药品生产的要求不断完善，制药设备的先进性和智能化水平也在不断提高，配液系统均有在线清洗和在线灭菌功能，这些功能的设计会相应增加一些管道、泵和阀门。

料液从配制到过滤进入核心灌封区域的高位缓冲罐，罐体和管道内壁、泵、过滤器内都会有料液残留。罐体大小不同，残留量不同；泵的射程和动力不同，泵体残留不同；管径的粗细、走向排布、长度不同，残留不同。由于批量不同，损耗在几升到十几升不等，不可避免地对产品收得率产生影响，必须考虑配液量与系统的匹配性。

1.2.2 洗烘灌联动线

洗烘灌联动线由安瓿/管制瓶洗瓶机、隧道杀菌机和灌装封口机组成。安瓿瓶为高温火焰拉丝封口，管制瓶则为胶塞加塞和铝(塑)盖轧盖密封。

设备厂家设计的安瓿或者管制瓶清洗方式，通常为超声波加“三气三水”清洗，洗瓶机上有不同的瓶子固定工位，运转时不停翻转，将安瓿/管制瓶送至不同工位，针头插入安瓿/管制瓶内部，用压缩空气吹扫或者注射用水冲洗瓶子内部，压缩空气压力不低于0.2 MPa (有的规定0.3 MPa)，注射用水压力不低于0.2 MPa，压缩空气和注射用水均经过除菌过滤，避免异物带入，确保安瓿/管制瓶清洗后的清洁度。厂家承诺洗瓶机的破瓶率一般小于3‰。

清洗后的安瓿/管制瓶进入隧道杀菌机，经过预热段、灭菌段和冷却段，然后进入灌封区域，杀菌段温度通常设置为300 ℃/320 ℃。安瓿/管制瓶在隧道灭菌机中除菌除热原，满足小容量注射剂生产的要求。灭菌运行过程中，隧道杀菌机与洗瓶机、灌封机联动运行，一旦其中一台设备发生故障，可能就会导致安瓿/管制瓶发生挤瓶或者在高温段停留时间过长，从而造成爆瓶现象。爆瓶产生的玻屑飞溅，落入周围的安瓿/管制瓶中及网带上，输送网带往复运行，网带上玻璃屑难以全部清除，在热风循环过程中会被吹起，掉落至灭菌后的安瓿内，形成二次污染[2]。另外，高温高效过滤器一旦发生泄漏，也存在安瓿/管制瓶中带入异物的风险。所以，完好并稳定运行的设备，才能保证安瓿/管制瓶清洗灭菌后的清洁度，减少因内包材污染导致的可见异物不合格，以保证收得率。

灌装封口机是影响收得率的核心设备，除菌过滤后的药液灌装进入清洗灭菌后的内包材中，安瓿瓶和管制瓶产品有不同的影响要素。

安瓿瓶经煤氧或者氢氧火焰高温拉丝封口，需要关注设备运行是否平稳、是否有炸瓶现象、炸瓶是否严重等，设备绞龙运转部位通常是容易发生炸瓶的工位，运转不稳定的设备破瓶率往往会高于厂家承诺的3‰。同时，还要关注药液灌注速度、针头是否滴料、是否回针带料、火焰调整等，因为这些因素直接关系到与收得率相关的灌封质量如可见异物、封口质量。如果调试得当，产品中玻屑等异物少，封口质量好，则收得率高；反之，如果因炸瓶原因玻屑较多、封口后有较多泡头、尖头、凹头等不良品需要剔除，则收得率必然下降。

对管制瓶而言，设备运行稳定性、灌注速度、针头滴料或者回针带料同样是影响收得率的因素，此外，胶塞和铝(塑)盖也是影响因素。现在的灌装设备，大多具备加胶塞、轧盖不成功的中间成品剔除功能，胶塞和铝(塑)盖质量不佳，加塞跳塞，轧盖切边不一或密封不良，则剔除废品数量多，工序收得率低，最终成品收得率相应降低。故加塞或者半加塞成功率、轧盖成功率也是小容量注射剂收得率的主要因素。

灌装精度对收得率的影响不容忽视。小容量注射剂灌装常用的有玻璃泵、不锈钢柱塞泵、陶瓷泵。玻璃泵的灌装精度不高，上下偏差较大；陶瓷泵灌装精度高，上下偏差小，容易控制；不锈钢柱塞泵精度取决于其驱动装置。为了保证小容量注射剂的装量符合要求，使用玻璃泵时，往往需要将控制中线调高，以免上下偏差导致装量不够，从而使得实际灌装出来的数量就偏少，收得率相应偏低。尤其在药品含量上下限标准较窄时，偏差过大容易造成产品含量或含量均匀度不合格。

1.2.3 自动灯检机

影响收得率的主要是设备运行情况，完好、稳定的设备对产品的收得率几乎没有影响，一旦发生故障，绞龙、花盘等传动部件处产生挤瓶导致破碎，会造成收得率的下降。因此，保持设备的稳定运行非常关键。

1.2.4 包装设备

常用的包装设备包括贴标入托机、装盒机、捆扎机等，包装工序最容易发生而且对收得率影响较大的，同样是设备故障。主要有贴标机绞龙处的炸瓶、入托后的中间产品装盒挤压导致药品破裂或破碎。

1.3 物料

药品是用于治病救人的特殊商品，所用物料必需经过质量部供应商审计，并将通过审计的供应商纳入合格供应商名册，并定期进行现场或书面复审，确保物料质量稳定，未经审计的供应商的物料不得使用。

1.3.1 原辅料及料液粘性

《中国药典》注射剂通则对注射剂的装量有明确的规定，2 mL装量的药品，易流动液和黏稠液增加量为0.15 mL和0.25 mL；5 mL装量的药品，易流动液和黏稠液增加量为0.30 mL和0.50 mL。由此可见，黏稠液相比易流动液，装量增加量相对要多，配制10 000 mL料液，生产2mL的产品，按照放量后的装量，易流动液理论上可生产4 651支，黏稠液只能生产4 444支。

实际生产时，由于粘稠液体在配液罐、管道及泵等处残留多，损耗将会高于易流动液。另外，黏稠液在灌装封口工序，更容易在瓶颈位置滴料，药液粘在瓶口上，被火焰极速烘烤，碳化形成焦头[3]，影响产品收得率。

1.3.2 内包装材料

小容量注射剂常用内包材为玻璃安瓿、管制瓶、胶塞、铝(塑)盖，玻璃材质有低硼硅、中硼硅，胶塞材质有溴化丁基、氯化丁基等。国内生产的小容量注射液材质目前以低硼硅安瓿/管制瓶为主，近几年，随着一致性评价的开展以及国家对申报新药的要求提高，新审批及通过一致性评价的小容量注射剂大多采用中硼硅材质的内包材。

低硼硅、中硼硅的安瓿/管制瓶三氧化二鹏含量及理化性能不同，中硼硅瓶含B2O3的含量≥8%，具有较好的热稳定性和化学稳定性；耐水性方面，低硼硅瓶的国家标准是2.6 mm，中硼硅内包材的国家标准是1.3 mm，耐水性有利于药品的pH、酸碱度、澄明度、稳定性等各种指标；从物理性能上讲，中硼硅瓶尺寸公差非常小，如16管外径公差标准是正负0.14 mm，强度非常好，与生产设备的匹配性更好；低硼硅瓶公差大且批次之间不稳定，如16管外径公差正负标准是0.3 mm，很难与进口设备或高端设备相匹配。中硼硅玻璃的良好耐水性及高强度对保持产品稳定性、提升收得率均有益处。

安瓿/管制瓶、胶塞、铝(塑)盖均应选用质量管理系统比较完善的企业生产的产品，使用前尤其是更换厂家或批次时，最好试机确认与设备的匹配性。

另外，也有塑料安瓿装的小容量注射剂，塑料安瓿的应用得益于吹制—灌装—密封三合一技术，按材质分类，塑料安瓿主要分为聚丙烯（PP）安瓿和聚乙烯（PE）安瓿[4]，具有不产生玻璃颗粒或托片、不易碎、易打开、易运输等优点，在欧美发达国家，塑料安瓿生产技术非常成熟，但国内虽然近几年陆续有企业取得塑料安瓿注射剂的注册批件，但应用范围不像玻璃安瓿那么广。

1.3.3 注射用水

注射用水作为小容量注射剂配液用水直接入药，应视作生产物料。注射用水可采取70℃以上保温循环[5]，依据产品热敏性不同，需要将使用点的注射用水通过换热器进行降温，并经过除菌过滤，用于产品配液。如果水温控制不当，容易造成热敏性物料性质或结构发生改变，产生白点等无法通过除菌过滤去除的异物，进而影响产品的收得率。注射剂每批生产时，应对配液间的注射用水使用点取样检测，确保水质符合中国药典质量标准。

1.3.4 外包装材料

标签、小盒、说明书、大箱等外包装材料应选用合适的厚度和材质，首次批量订货前，制作小批量样品进行试机，确认与包装设备的匹配性，以免因标签粘连、说明书卡顿、小盒打不开等引起设备故障，导致产品出现不同程度的破损。

1.4 操作规范

指药品生产过程中所需遵循的工艺规程、质量标准、管理规程、操作规程等规范性文件，这些文件及时准确地反映了药品生产和产品质量的要求，严格按照规程进行各项操作，才能保证产品质量和生产进度。

具有良好指导方针的一整套质量管理规范文件，既是药品质量保证的前提，也是经过验证能够保障收得率且行之有效的操作体系。文件体系不完善，操作规程不细化，可操作性不强，都会导致生产过程出现偏差，使收得率等指标受影响，偏离经过验证的规定的结果。

作业模式也是影响收得率的因素，批量的大小、联动线的使用条数都会影响收得率，工艺规程中应明确生产批量。在同一套配液系统中配制的同一产品，20万支和10万支的生产批量，配液量增加了一倍，而管道、泵阀损耗则相差无几，如果均使用同一条联动线进行灌封，前者产出率就会高于后者。

1.5 生产环境

重点是洁净区的环境，新风和回风混合后，经过初效、中效、高效过滤器去除尘埃粒子、纤维等进入洁净区，洁净区控制指标有温度、湿度、照度、尘埃粒子、微生物等。为了保证洁净区的环境，人员按规定更衣后进入，物料经过消毒或灭菌后进入，避免将异物带入药品。

工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应，应当规定洁净服的使用次数和灭菌次数，到期及时更换。公开资料显示，曾经有企业产品可见异物出现异常，排查发现是洁净服磨损严重脱落纤维所致。洁净区的操作行为也很重要，尤其是核心A/B或者A/C区域的关键操作岗位，要严格控制人员数量，穿戴完全包裹式洁净服，规范生产洁净区人员的良好行为。减少A级层流下的干涉动作，避免开门对A级环境造成污染，或者将异物带入产品，影响产品质量和收得率。

2 针对影响因素的对策

2.1 人员

(1)加强人员培训和考核，定期开展技能比武，提高人员设备操作技能及熟练度。各操作工序尤其是灌装岗位要细心把控，调整合适的灌装速度，探索环境温度、排风、火头调节对封口的影响，减少玻屑、纤维等可见异物的产生，提高封口完好率。

(2)通过绩效考核提高操作人员责任心，制定各工序收得率标准，并作为岗位人员绩效考核指标之一。

2.2 设备

(1)预算充足的情况下，优先选择进口或者国内市场占有率高、性能稳定的一线高配置设备。

(2)配液系统采用多种料液输送动力方式，如料液输送泵和压缩空气(或氮气)压滤。一方面考虑尽量将料液过滤完全，减少残留；另一方面，也要考虑过滤器的最高耐压，以免压力过大击穿滤芯，导致质量风险。

(3)灌装泵选用精密度高的陶瓷泵加伺服电机的配置，以提高装量精度，避免装量偏差过大影响质量和收得率。

(4)在灌装前，增加吹气设施，使用除菌过滤后的压缩空气或者氮气，压力保持在0.4～0.6 MPa，将洗烘后的安瓿/管制瓶内的玻屑等异物去除。

(5)生产人员和维修人员各司其职、各负其责、相互监督，相互配合，做好洗烘灌联动线和包装线设备日常维保；每年安排对使用频率高的关键设备进行一次全面检修和维保，使设备运行稳定，减少炸瓶、挤瓶、破瓶。

2.3 物料

(1)优先选用中硼硅材质的内包材，通过招标选用质优价廉的外包装材料，使用前充分试机以确认内外包材与设备的匹配性。

(2)对粘稠液体通过验证确定合适的生产速度等，减少焦头；配液用注射用水水温与产品性质相适应。

2.4 建立一整套药品生产的良好操作规范

对各工序人员进行培训，定期考核，督促人员按照规程规范操作，使整个生产系统处于稳定运行的状态。根据验证结果，将批收得率作为考虑因素，改进作业模式。

2.5 环境

(1)保证洁净区尘埃粒子、微生物达标，温湿度合适，以免洁净区温度偏高或者偏低导致封口不良。

(2)操作人员洁净服定期更换，不要超期“服役”，明确规定允许的清洗程序、清洗次数和灭菌次数，避免磨损产生纤维脱落进入环境，进而影响产品。

(3)核心灌装封口岗位通过RABS进行操作，减少A/B或者A/C区域下的人员干涉，以免将异物带入产品。

3 结语

小容量注射剂质量要求高，生产工序多，每道工序都存在多项影响产品收得率的因素，故应针对每项因素制定切实有效的控制措施，如：严控物料质量关；提高操作人员技能，细化考核标准；做好设备设施维护保养，减少设备故障率及偏差，使各工序稳定正常运行。药品生产是一个复杂的系统工程，收得率直接关系到药品的成本，本着不断发现问题并解决问题的工作态度，将措施落实到位，在保障药品质量的前提下，药品的收得率才能得到有效提升。