经导管二尖瓣置换术后左心室流出道梗阻风险的术前评估研究进展

李然犀 范嘉祺 戴晗怡 朱齐丰 周道 王力涵 许烨铭 戚鑫瑞 刘先宝 王建安

二尖瓣关闭不全非常普遍，其患病率为1.7%，在年龄≥75岁的人群中可达9.3%［1］。原发性（或退行性）二尖瓣关闭不全最常见的原因是二尖瓣黏液瘤样变性，全球约有2 420万人受到影响（老年人群患病率较高），2019年导致883 000个的伤残调整寿命年（disability adjusted life year，DALY）、34 200人死亡［2-3］；继发性（或功能性）二尖瓣关闭不全占中度或重度二尖瓣关闭不全患者的65%，高达24%的收缩性心力衰竭患者受到影响［2，4-7］。

胸外科医师协会/美国心脏病学会经导管瓣膜治疗注册研究中心的数据显示，经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）开展的例数从2014年的84例增加到2019年的1 120例，住院时间的中位数从7 d下降到2 d，为难以耐受手术的患者提供了重要替代方式，相较经导管缘对缘二尖瓣修复（transcatheter edge to edge repair，TEER）或能减少术后残余或复发反流的情况［8］。

经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是当下手术量增长最快的经导管瓣膜介入治疗方式［9］。在心脏瓣膜疾病中二尖瓣关闭不全是患病率最高的［1］。尽管经导管二尖瓣治疗的规模也在日益增长，但其仍然面临着诸多并发症，这些并发症一定程度上阻碍了经导管二尖瓣治疗的发展。在外科二尖瓣干预中已经认识到，术后左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO）是一种与死亡率增加相关的重要并发症。TMVR术后LVOTO发生率为1.9%［8］，被认为是死亡率的独立预测因子［10］；LVOTO还是目前的临床试验中高筛查失败率的重要原因［11-13］。由此，在TMVR术前对患者的LVOTO风险进行准确评估并采取有效预防措施对推动TMVR的发展和增加患者的获益起到至关重要的作用。本文旨在回顾TMVR术前评估术后发生LVOTO风险的方法、危险因素及预防措施。

1 LVOTO 的定义

根据二尖瓣学术研究联盟的标准，与手术器械相关的医源性LVOTO被定义为左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）峰值压差较基线增加＞10 mmHg［14］（1 mmHg=0.133 kPa）。TMVR术后可接受的LVOT压力梯度的上限尚未确定，目前常参照肥厚型心肌病中的界定标准，LVOTO定义为LVOT峰值压差≥30 mmHg，需要手术干预的LVOTO定义为LVOT峰值压差≥50 mmHg［15-16］。

2 基于新左心室流出道（Neo-LVOT）面积的评估

2. 1 Neo-LVOT的概念

在TMVR术前，LVOT由室间隔基底部、瓣膜间纤维组织和二尖瓣前叶（anterior mitral valve leaflet，AML）基底部三部分围成；二尖瓣装置置入后，装置的一部分突入左心室腔内，使得AML向间隔偏转，从而使LVOT向左心室延伸形成由二尖瓣装置、偏转的AML和基底间隔围成Neo-LVOT［17-18］。Neo-LVOT相较原生的LVOT往往更狭窄，成为了限制血流通过的关键一环。通过CT预测Neo-LVOT面积是当前评估TMVR术后LVOTO发生风险的主要方法，可在术前正确识别绝大多数患者术后是否会发生LVOTO，以优化患者选择，规划预防措施，改善手术预后。

2. 2 Neo-LVOT面积的获得

鉴于二尖瓣假体、左心室及其LVOT在LVOTO发生过程中的动态性和复杂的相互作用，CT血管造影（computed tomographic angiography，CTA）数据采集应该选择覆盖整个心动周期的心电门控数据采集［19］。数据集应该至少重建10%的R-R间期（最好是5%的R-R间期，即20个相位），并且没有剂量调制。心房颤动或心率加快会影响数据质量，与R-R间期相比，以50 ms为间隔的绝对毫秒重建可以改善图像质量［20］。

分割和测量Neo-LVOT的方法已经有所描述。简言之，通过最小二乘法得到瓣环的平面投影，以及垂直于该平面的二尖瓣环轨迹。模拟装置置入，使其长轴平行于二尖瓣轨迹。通过中心线技术分割得到Neo-LVOT，随后在垂直于中心线的横截面上评估Neo-LVOT的面积［17-18，21］。Blanke等［22］建议，可通过在纤维三角水平截断鞍形二尖瓣环前角得到D形二尖瓣环，以应对非平面二尖瓣环给测量带来的挑战。然而，使用这一方法的缺点在于D形环不总是与置入设备的形状相对应。

对于生物假体失败时进行的瓣中瓣TMVR，可以采取以下9步方法获得Neo-LVOT面积（图1）［20］。应当沿内边界进行手术假体的测量以确认手术报告并注意优化图像采集（使用体型合适的管电压和管电流）、图像重建（薄层且无伪影）以及宽灰度显示设置，以最大限度地减少光束硬化和光晕伪影。

图1 存在生物二尖瓣时新左心室流出道分割测量的方法［20］ A.步骤1：从默认轴向（红框）、矢状位（绿框）和冠状位（蓝框）的多平面图像开始，将十字光标居中放置在二尖瓣中心；B.步骤2：在轴位和矢状位旋转十字光标，使其与左心室心尖相交，并与左心室的长轴对齐，以描绘外科瓣膜假体缝合环的双斜短轴视图；C.步骤3：在瓣膜假体的短轴平面上顺时针旋转十字光标，使其与主动脉瓣相交，并与主动脉根部平行。这将在正式轴视图（红框）中生成三腔心视图；D.步骤4：增加最大强度投影以在长轴视图（箭头）中显示瓣膜假体的三个支架柱；E.步骤5：在三腔心切面上，定位并对齐水平支架柱尖和假体间隔边缘交点上的十字光标（黄色箭头）。虚线矩形代表概念性假体“空间”；F.步骤6：在三腔心视图中顺时针旋转十字光标以与左心室流出道轨迹对齐；G.步骤7：减少最大强度投影以显示短轴方向的左心室流出道（黄色箭头，蓝色方框）；H.步骤8：放大以优化工作视图；I.步骤9：新左心室流出道的面积可以平面测量，十字准线的中心代表假体中隔的最远端，它将形成新左心室流出道（黄色虚线）的下缘

2. 3 与梗阻相关的Neo-LVOT面积截断值

一些研究已经提出了与TMVR术后发生LVOTO相关的Neo-LVOT面积的截断值。尽管目前还没有就此达成广泛的共识，但一些截断值已被证实具有较高的敏感度和特异度，能够较准确地识别患者术后发生LVOTO的风险。

Wang等［23］一项研究评估了9例ViMAC（valve-in-MAC）、12例ViR（valve-in-ring）和17例ViV（valve-invalve）共计38例患者。这项研究表明，基于多层螺旋CT，术后实测与术前预测的Neo-LVOT面积显示出极好的相关性（Pearson相关系数=0.8169，P＜0.0001）；Neo-LVOT面积预测值≤189.4 mm2，对预测TMVR术后发生LVOTO有100%的敏感度和96.8%的特异度。

Yoon等［24］随后的一项更大规模的研究评估了37例ViMAC、50例ViR和107例ViV共计194例患者。这项研究同样表明，术后实测与术前预测的Neo-LVOT面积有着极好的相关性（Pearson相关系数=0.83，P＜0.001）；研究还指出，Neo-LVOT面积预测值和体表面积指数化的Neo-LVOT面积预测值对预测TMVR术后发生LVOTO判断价值最大，对应的截断值分别为170 mm2（96.2%的敏感度和92.3%的特异度）和92 mm2/m2。

El Sabbagh等［25］随后的一项针对71例ViMAC患者的研究则表明，Neo-LVOT面积预测值、体表面积指数化的Neo-LVOT面积预测值和预期的LVOT面积减小百分比对预测TMVR术后发生LVOTO的截断值分别为173.4 mm2（80%的敏感度和87%的特异度）、127.5 mm2/m2（68%的敏感度和100%的特异度）和63.5%（72%的敏感度和68%的特异度）。

2. 4 评估Neo-LVOT面积的时相选择

Neo-LVOT面积在心动周期中动态改变。目前，对于Neo-LVOT面积的测量往往是基于收缩中后期的CT测量值，得到最小的Neo-LVOT面积［23-24，26］。这样的测量方式可能会得出更保守的截断值，从而使一部分患者失去选择TMVR的机会。Meduri等［27］一项涵盖134例患者的研究表明，在多时相或收缩早期，预测与实际的Neo-LVOT面积显著相关，线性相关的Pearson相关系数在收缩末期预测指标中最小（r=0.39，P=0.09），在多时相平均预测指标（r=0.75，P＜0.001）和收缩早期预测指标（r=0.72，P＜0.001）中增加；54.5%在收缩末期筛查中失败的患者通过多期或早期筛查获得了资格。这一结果提示在多时相或收缩早期进行评估或可提供更好的筛查工具。

3 其他评估方式

除了基于Neo-LVOT面积的评估，一些用于预测TMVR术后发生LVOTO的其他参数和方法也已经得到了初步的探索。

3. 1 基于二尖瓣-室间隔距离

二尖瓣-室间隔距离类的参数相较Neo-LVOT面积更容易获得，并且已经被指出可能用于TMVR术前预测LVOTO。尽管就具体的参数选择及其测量方法还没有达成共识，一些研究已经尝试提出这一类参数的截断值。根据Yoon等［24］研究，二尖瓣环（mitral annulus，MA）到室间隔（interventricular septum，IVS）的距离对TMVR术前预测LVOTO的截断值为17.8 mm（P＜0.001，84.6%的敏感度和95.8%的特异度）。El Sabbagh等［25］研究则提出，虚拟经导管心脏瓣膜至室间隔的距离对TMVR术前预测LVOTO的截断值为5.5 mm（72%的敏感度和68%的特异度）。

3. 2 3D原型设计和3D打印

3D原型设计和3D打印可以使得术前评估更加直观且不局限于某些横截面上。El Sabbagh等［28］一项研究表明了3D原型设计和3D打印在模拟瓣膜尺寸、瓣周漏、LVOTO发生风险等方面的可行性。然而，较高的时间和材料成本，以及其对人体组织特性模拟能力的不足限制了该项技术的发展。

3. 3 计算机流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）方法

CFD方法已经被提出或可更完整地评估TM VR术后LVOT的状态，并降低患者筛查的失败率。Alharbi等［29］一项研究表明，通过CFD方法得到的LVOT压力梯度预测值与临床实测值差异无统计学意义（P=0.31）；其对Neo-LVOT面积截断值的评估结果，以及对Neo-LVOT面积受主动脉-二尖瓣瓣环角度影响的评估结果，与此前的报告一致。Kohli等［30］随后一项更大规模的研究评估了40例患者，发现运用CFD方法，可能使超过2/3最初未通过筛查的受试者有资格接受Tendyne瓣膜置入术。

4 影响TMVR 术后发生LVOTO 的其他因素

4. 1 解剖因素

室间隔肥厚和隆起也会减小LVOT的面积，从而增加TMVR术后发生LVOTO的风险，因此，较小的左心室难以在不影响LVOT的前提下容纳置入设备，这些因素在肥厚型心肌病和外科瓣膜手术的研究中已经有所认识。主动脉二尖瓣角度是指主动脉与二尖瓣瓣环平面所成角度，有时又定义为二尖瓣轨迹与LVOT长轴所成角度，平行方向与较低的LVOTO发生风险相关，而垂直方向则风险最高［17-18，31］。较长的AML在收缩期被拉向室间隔，可能导致Neo-LVOT并不狭窄的患者出现LVOTO，然而目前还没有关于与TMVR术后发生LVOTO有关的AML长度的公认截断值［32-34］。

4. 2 设备因素

了解拟置入设备的有关信息对于TMVR术前评估术后发生LVOTO风险具有重要意义。一般来说，装置突入心室越深、在LVOT水平向周围张开越明显，就会导致Neo-LVOT内径越狭小［17］。选择尺寸较大的瓣膜假体可能增加LVOTO发生风险，而较小尺寸的瓣膜假体则可能导致瓣周漏。此外，目前还难以准确预测置入设备的最终位置和受压变形程度。因此，对多种情况进行模拟预测可能具有相当的重要性。

5 降低TMVR 术后发生LVOTO 的风险

对于有TMVR术后发生LVOTO高风险的患者，已经提出了一些在TMVR术前用于降低术后发生LVOTO风险的方法，这些方法的最佳适应证以及标准化程序还有待进一步研究确立。

Wa n g等［35］评估了30例T M V R 术后发生LV OTO高风险的患者，预先进行酒精间隔消融（alcohol septal a b l a t i o n，A S A）后，N e o-LV O T 面积增量中位数为111.2 mm2，19例患者ASA后尝试TMVR，全部取得了技术成功，表明预先进行ASA以预防TMVR术后发生LVOTO是可行的；但进行ASA的患者需要等待至少3周的时间来进行左心室重塑，且可能导致部分患者需要永久性植入起搏器。Khan等［34，36］研究对30例患有严重二尖瓣疾病且TMVR术后LVOTO高风险的患者故意撕裂AML以预防左心室流出道阻塞（laceration of the anterior mitral valve leaflet to prevent LVOT obstruction， LAMPOON），随即进行TMVR，撕裂和TMVR成功率均为100%，73%的患者获得了初步成功，表明了LAMPOON的可行性。该技术的主要风险包括LAMPOON-TMVR后的LVOTO和暂时性术后低血压，因此推荐对LAMPOON-TMVR后所谓的“裙式新左心室流出道（skirt Neo-LVOT）”进行测量，有关的截断值尚需后续研究证实。

6 局限性

6. 1 目前的研究样本量普遍不足

出于伦理考虑，对于TMVR术后发生LVOTO的样本的观察尤其欠缺；此外，对于新提出的评估参数和评估方法（相比目前较为普遍的Neo-LVOT面积评估法），以及对用于预防LVOTO的技术的研究也尤为欠缺。仍然需要更大的样本和更远期的研究来验证这些方法的有效性和安全性。

6. 2 目前的研究存在相当的异质性

这可能是因为很多研究属于回顾性研究。对于TMVR术后可接受的LVOT梯度还没有普遍的共识；对于TMVR有关的设备种类、瓣膜尺寸、手术路径、影像参数和后处理方式的选择，以及瓣膜部署的过程都还缺乏标准化的流程。此外，对于不同类别的患者（例如原生瓣膜、ViV、ViR、ViMAC）也缺乏分门别类的研究。这些异质性会影响所得结论的可靠性。以上因素共同导致了当前没有公认的预测TMVR术后发生LVOTO的截断值。

6. 3 目前的方法还存在很多改进的空间

例如，被认为或可提供更准确结果的多时相评估方法和CFD方法，都需要大量的人力和时间资源；再如，对于置入设备的受压变形导致的LVOT变化、AML收缩期被拉向LVOT导致的动态LVOTO，或者心室重塑导致的远期LVOTO等情况，目前的方法还难以做出准确判断。

LVOTO是TMVR的严重并发症之一，以预测Neo-LVOT面积为代表的一系列术前评估方法已经被提出并表现出积极意义，随之提出的还有针对高危人群的预防性措施。目前尚需更大样本量、更长期，尤其是更多前瞻性的研究来形成标准化的建议并得出更准确的截断值，这将对优化患者选择和改善手术预后具有非常重要的意义。

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