计算机认知训练对癌症相关认知障碍病人干预效果的Meta分析

李 洁,蒋运兰,廖诗沁,彭寒梅,谢红梅,刘明婷,卢宇彤,刘雅鑫

1.成都中医药大学护理学院,四川610075;2.成都中医药大学附属医院

癌症相关认知功能障碍(cancer-related cognitive dysfunction,CRCD)是指癌症病人确诊并进行后续治疗后引起的认知功能改变,主要表现为记忆力、注意力、语言表达能力、执行能力以及处理事情的速度下降,可以出现在治疗的各个阶段[1]。在治疗期间和结束治疗后,非中枢系统CRCD发生率高达75%,而中枢系统CRCD发生率则高达90%,严重影响癌症幸存者的工作学习和生活质量[2]。有研究指出,定期的认知康复训练可以对大脑细胞形成反复刺激,影响脑细胞神经递质、受体功能,从而激发和改善癌症病人的认知和记忆功能[3]。近年来,计算机认知训练(computerized cognitive training,CCT)用于认知功能障碍的康复训练已成为一种发展趋势,与传统的认知康复训练相比,计算机认知训练具有简便易行、经济有效、灵活多样的特点[4]。目前,国内外已有研究证实计算机认知训练对认知功能异常(包括卒中后认知障碍[5]、轻度认知障碍[6-7]、痴呆[8]等)和认知功能正常的人群均有一定程度的训练效果。但是由于研究样本量小、对象局限等原因,且计算机认知训练对癌症病人认识功能康复的有效性仍然存在着很大的争议。因此,本研究对国内外应用计算机认知训练治疗CRCD的相关研究进行综合评价,以期为计算机认知训练技术应用于癌症相关认知功能康复训练提供更多循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

按照PICOS原则(P:participant,即研究对象;I:intervention,即干预措施;C:comparison,即对照组;O:outcome,即研究结局;S:study design,即研究设计)制定检索策略,通过计算机检索中国知网、万方数据医药期刊库、维普数据库和中国生物医学数据库、EMbase、Web of Science、PubMed和the Cochrane Library。检索时限从建库至2021年12月31日。中文数据库检索词包括癌症、肿瘤、恶性肿瘤、淋巴癌、白血病、计算机认知训练、计算机认知康复、计算机辅助认知康复、计算机认知干预、计算机游戏训练、网络化认知干预、游戏化认知干预、认知训练、认知康复、认知等;英文检索词包括cancer、tumor、malignancy、neoplasm、lymphoma、leukaemia、cognitive stimulation、cognitive rehabilitation、cognitive intervention、cognition、web-based、on-line、internet-based、digital、gamification、H-health、m-health等。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究对象:临床确诊为癌症,或符合相关学会的肿瘤诊断标准,或影像学证据确定为癌症的病人且通过筛查或评估确认有认知功能障碍的病人(≥18岁)。②干预措施:试验组采用计算机认知训练进行认知康复训练,对照组不干预或采用其他方式进行治疗。③结局指标:认知功能包括客观认知功能和主观认知功能。④研究类型:随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。

1.2.2 排除标准

①文献类型为综述、会议论文、学位论文;②重复发表的研究,无法获取全文;③资料或数据不能完整提取且联系作者无果;④非中英文文献;⑤文献质量低或有明显研究缺陷。

1.3 文献筛选和数据提取

由2名经过系统循证培训且合格的研究者,根据纳入和排除标准独立对文献进行阅读、筛选并提取相关资料。采用Excel录入提取资料,完成后进行交叉核对,若存在分歧时通过讨论或与第三方研究者共同商议决定。资料提取内容包括:①纳入研究的基本信息，如第一作者、发表年份、研究国家(地区)、样本量(例)等;②研究对象的基线特征和干预措施、干预时间;③偏倚风险评价的关键要素;④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 文献质量评价

由2名经过系统循证培训且合格的研究者独立评价纳入研究的偏倚风险,并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane手册5.1.0 推荐的RCT偏倚风险评估工具[9]。评价内容共包括 6个方面,即随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性偏倚及其他偏倚来源。若完全满足上述标准,结果发生偏倚风险的可能性最低,质量等级为 A;部分满足上述标准,结果发生偏倚风险的可能性中等,质量等级为B;完全不满足上述标准,结果发生偏倚风险的可能性最高,质量等级为C。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.1软件进行Meta分析,通过χ2检验确定研究间是否存在异质性,若P>0.1且I2≤50%,可认为研究间异质性较小，选择固定效应模型进行Meta分析;反之选择随机效应模型进行Meta分析。对相同结局指标的文献结果进行Meta分析,若无法合并以及提取有效数据,则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过中英文数据库及其他途径首次检索到相关文献2 218篇(中国知网191篇,万方数据库406篇,维普数据库17篇,中国生物医学文献数据库93篇,PubMed 126篇,EMbase 747篇,the Cocharane Library 30篇,Web of Science 606篇，其他途径2篇),经EndNote软件去除重复文献252篇,阅读文题和摘要,根据纳入和排除标准剔除文献1 884篇,初筛后获得文献82篇,进一步获取全文链接,对全文进行阅读,剔除与干预措施不符、数据无法提取、文献类型不符等66篇文献,得到16篇文献,最终纳入分析的文献为16篇,文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

最终纳入16篇有关于计算机认知训练干预CRCD病人的RCT,其中欧美国家开展的研究9项[10-18],中国开展的5项[19-23],其他国家开展的2项[24-25]。最早的1篇文献发表于2009年[14],近5年发表的文献有11篇[10,12-13,16,19-25],共涉及研究对象1 584例。有10项[10-11,13,15-17,20-23]研究关注乳腺癌，2项[14,18]研究关注脑瘤，1项[19]研究关注淋巴瘤，3项[12,24-25]研究未关注特定类型的癌症。所有纳入研究的试验组均采用计算机认知训练的干预措施,在对干预措施的有效性进行评估时,有7项[10-12,14,17,24-25]研究既报道了客观认知功能评估也报告了主观认知功能评估,5项[19-23]研究仅报道了主观认知功能评估,8项[10-11,13-14,16-17,24-25]研究还报道了干预有效性的维持。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的16项研究,总体质量中等。14项[10-18,21-25]研究报道具体的随机分组方法,4项[11,14,17,25]研究报道具体的分配隐藏方法,6项[11,14,16-17,24-25]研究对干预对象和干预者实施盲法,6项[10-11,14,17,24-25]研究对结果测量者实施盲法。详见图2。

图2 纳入研究的质量评价

2.4 计算机认知训练计划的特点

纳入的研究干预平台差异大,包括Aquasnap、Insight program、HappyNeuron Pro、RehaCom、eReCog、e-CUIDATE、C-Car、Lumosity、BrainHQ、六六脑。研究方法是利用计算机基于人体神经可塑模型为病人提供认知训练,同时将心理教育、元认知或个人辅导与计算机认知训练相结合。干预时间从4周到6月,干预频率每次为20～90 min。详见表2。

表2 计算机认知训练计划特点

2.5 计算机认知训练计划的干预效果

2.5.1 客观认知功能

11项研究[10-18,24-25]报告了客观认知功能,但对客观认知功能测试的平台使用差异较大,包括MyCQ、Cog-State、PASAT、WebNeuro、WCST、NFOV等认知测试软件系统，故仅做描述性分析,各研究间结果差异较大,与对照组相比,其中7项研究[11-14,17-18,25]报告记忆功能显著改善,3项研究[13-14,18]报告注意力显著改善,3项[15-16,18]研究报告执行功能显著改善,3项[15,17-18]研究报告处理速度显著改善,详见表3。

表3 计算机认知训练对CRCD病人客观认知功能的影响

2.5.2 主观认知功能

2.5.2.1 FACT-Cog

5项研究[12,17,20,24-25]采用FACT-Cog量表进行评估,其中2项[17,24]研究结果仅做描述性分析,结果均显示,治疗后试验组病人的FACT-Cog得分高于对照组;其余3项[12,20,25]研究进行Meta分析,经异质性检验,研究间异质性较大(P=0.04,I2=68%),故采用随机效应模型。结果显示:两组FACT-Cog得分差异无统计学意义[MD=4.20,95%置信区间(CI)(-0.64,9.03),P=0.09]。见表4。

2.5.2.2 CFQ

3项研究[10-11,14]采用CFQ量表进行评估,1项研究[10]做描述性分析,结果显示:与对照组相比,试验组CFQ分数显著提高;其余2项研究[11,14]进行Meta分析,经异质性检验,研究间异质性较小(P=0.27,I2=19%),故采用固定效应模型。结果显示:试验组CFQ得分明显高于对照组[MD=-3.74，95%CI(-6.92,-0.55),P=0.02]。见表4。

2.5.2.3 RBMT-Ⅱ

2项研究[21,23]采用RBMT-Ⅱ量表进行评估,经异质性检验,研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=96%),故采用随机效应模型。Meta分析结果显示:试验组RBMT-Ⅱ得分明显高于对照组[MD=-9.78，95%CI(-13.26,-6.31),P<0.000 01]。见表4。

表4 计算机认知训练对CRCD病人主观认知功能影响的Meta分析

2.5.2.4 其他

1项研究[22]采用MoCA量表进行评估,研究结果显示计算机认知训练能显著提高病人的认知功能(P<0.05);1项[22]研究采用WMS量表进行评估,研究结果显示计算机认知训练能显著提高病人的记忆功能(P<0.05)。

3 讨论

3.1 国内外计算机认知训练的应用

通过对既往文献进行回顾发现,各研究所使用的平台比较零散,没有统一的标准。本研究纳入的16项研究中,应用平台多达10种,包括已有的成熟的网络平台、自主研发的APP以及第三方软件程序等多种形式,研究对象参与的平台不一致,这可能会对治疗效果产生一定影响。目前,国内比较成熟的计算机认知训练软件,除了本研究中涉及的南京“六六脑”康复系统,还包括上海泰亿格云康复教育服务平台[26]、杭州机智认知康复诊疗系统以及常州“璟云”康复平台[27]。相较于国外而言,我国在计算机认知训练软件的开发和应用方面起步晚,国外成熟的计算机认知训练应用平台较多,能够提供单维度或多维度的认知康复训练,比如本研究中提到的Aquasnap、Insight program以及成熟的网站Brain HQ(www.brainhq.com)等,均可根据病人训练表现来调整任务难度,帮助其制定个性化的治疗方案,这些项目为我国计算机认知训练软件的研发和优化提供了参考。

但是仍然值得注意的是,目前现有的国内外计算机认知训练软件,都不是专门针对类似CRCD人群受影响的认知领域而开发的。例如,癌症幸存者人群最主要关注的一个点是能否重返工作岗位,而现有的这些干预手段都没有针对帮助提高工作表现和能力的认知领域进行训练。因此,在未来的研究中,可以制定适应病人工作经历的干预方案来帮助癌症幸存者重返工作岗位。

3.2 计算机认知训练可以改善CRCD的认知功能

本研究主要针对计算机认知训练在CRCD人群中的应用效果进行系统评价,目前计算机认知训练形式多样,对认知功能的改善有有益影响。主要体现在主观认知功能、记忆力、注意力、执行功能和处理速度方面。本研究的Meta分析结果显示,试验组在CFQ、RBMT-Ⅱ上得分比对照组更优,但是FACT-Cog得分差异无统计学意义。但CFQ和RBMT-Ⅱ纳入的总样本量比FACT-Cog更大,且更多的研究描述性分析报告试验组改善认知功能更显著。因此,可以认为计算机认知训练对CRCD病人的认知功能恢复可能有促进作用。这与Binarelli等[28]的研究结果一致。计算机认知训练对于认知障碍病人的认知恢复有促进作用,主要理论依据为基于脑部神经的可塑性,其发生的可能机制为:计算机认知训练通过声音、语言、颜色、动画效果等给病人带来丰富的环境刺激和全面的感官刺激,促使大脑内新生未成熟的脑细胞继续生长,并有效链接其他大脑神经元,从而促使大脑体积增加[29]和皮层之间功能性连接增强[30]有关。

此外,本研究纳入的16项研究基本都是针对成年癌症病人,少有针对老年癌症病人,关注的癌症类型也仅只是集中关注乳腺癌、脑瘤、淋巴瘤等,因此未来需要进一步调查计算机认知训练在老年癌症人群以及其他癌症类型中的可行性和有效性。

3.3 本研究的局限性

本研究的干预措施是基于计算机进行认知康复训练，无法对操作者进行施盲,可能导致偏倚的存在。其次,虽然本研究所纳入的文献中试验组都接受了计算机认知训练,但是对照组接受的措施不一致,包括采用常规对照、等待对照等,导致研究的一致性较低。另外,由于各研究试验组干预的频率、时间、采用的平台不统一,测定主、客观认知功能的指标不一致,不同干预频率、干预时间对研究对象产生的效果还有待进一步验证。最后,本研究仅纳入已发表的中英文RCT,且文献数量较少,无法绘制漏斗图和进行敏感性分析,存在发表偏倚的可能性。在纳入的研究中,也仅有一小部分研究对认知功能都进行了主观、客观认知功能测试。因此,未来将需要更多大样本、高质量、更有针对性的研究来证实计算机认知训练对CRCD病人认知功能恢复的影响。

4 小结

本研究结果显示,计算机认知训练对改善CRCD病人的认知功能具有促进作用。但纳入研究的总体质量较差,仍需更大样本、更高质量的RCT进一步证实计算机认知训练对CRCD病人认知功能的影响。