中西医结合治疗肿瘤化疗后不良反应的研究进展

迟文成, 耿 雪, 姜家康, 姜庆辉, 周云波, 邹香妮

(1. 黑龙江中医药大学附属第一医院 肿瘤科, 黑龙江 哈尔滨, 150040;2. 黑龙江中医药大学, 黑龙江 哈尔滨, 150040)

恶性肿瘤是医学难题，由于化疗贯穿肿瘤治疗始终，化疗药物具有细胞毒性，不仅能杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，也损伤非肿瘤细胞，由此引发不良反应。患者耐受差的不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制和周围神经病变，影响患者化疗效果以及疾病预后。控制或缓解化疗所致的不良反应是医学研究需要解决的难题。中国传统医学中，针灸疗效受国内外学者的认可，常作为恶性肿瘤治疗过程中的辅助手段，针药联合更是治疗肿瘤化疗不良反应的常用方案。

1 不良反应发生机制及治疗

1.1 胃肠道不良反应

化疗后恶心呕吐(CINV)是最先出现也是最常见的胃肠道不良反应，恶心的发生率高于呕吐，其他症状还有腹痛、腹泻、食欲不振等。其发病机制仍不清晰，可能是化疗药物直接或间接作用于肠道的嗜铬细胞，促使其释放5-羟色胺(5-HT)及P物质，并分别与5-HT3受体及激活神经激肽-1(NK-1)相结合，促进神经递质释放。这些神经递质作用于呕吐中枢，引起恶心呕吐症状[1]。胃肠道不良反应会导致胃肠液丢失或电解质紊乱，患者难以耐受进而放弃化疗，对患者长期生存率影响较大。

临床根据发生机制应用6类药物进行治疗，包括5-HT受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、精神类药物、糖皮质激素、抗组胺药、NK-1受体拮抗剂等。因作用机制各不相同，1种药物不能完全阻断各种类型的呕吐，临床上需要联合用药[2], 以5-HT受体拮抗剂联合地塞米松作为主流方案。5-HT3受体拮抗剂与其受体竞争性结合，阻碍受体与5-HT相结合，抑制迷走神经兴奋性进而控制 CINV; 糖皮质激素作用于胃肠道嗜铬细胞，通过稳定细胞膜，也可通过促进内啡肽分泌等途径改善CINV。但这些药易产生更为严重的不良反应，例如头晕、便秘、锥体外系症状等[3]。

1.2 骨髓抑制

人体造血功能的实现依赖于骨髓生成造血细胞以及造血微环境共同作用。造血细胞包括造血干/祖细胞和各系前体细胞等，造血微环境为造血干细胞发挥功能提供场所。造血干细胞具有强大的复制能力和抵抗能力，能满足人体正常或危机时对血液的需求，保护造血系统免于各种药物和射线的损伤。其功能受很多细胞因子的调节，包括起促进各种祖细胞增殖作用的干细胞因子、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子及白细胞介素(IL)-1、IL-6等因子，以及起抑制作用的干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、巨噬细胞炎性蛋白-1α等因子，2类细胞因子通过相互制约来保持体内造血功能的稳定[4]。放化疗不仅杀伤肿瘤细胞，也损伤了正常细胞，当药物损伤到造血干细胞，破坏造血微环境则会导致骨髓抑制的发生。当具有细胞毒性的化疗药物或高剂量放疗作用于造血干细胞时，一方面会抑制细胞DNA的分裂，另一方面会破坏造血微环境，导致造血干细胞提前衰老。这一过程表现为全血细胞减少，以白细胞降低为主，因而容易引发贫血出血、继发感染等严重并发症。

现代医学常用重组人粒细胞集落刺激因子注射液(rhG-CSF), 以其升白作用迅速、短期疗效显著的优势用来防治化疗引起的白细胞减少，但维持时间短，易导致骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病[5]。然而利血生、鲨肝醇、咖啡酸等升白药作用效果慢，不适用于急性骨髓抑制的治疗。重度骨髓抑制出现出血时，需要及时输血，但长期输血易导致血液感染及免疫排斥。小剂量激素治疗效果不确切，副作用大[6]。

1.3 神经毒性反应

周围神经病变(CIPN)以神经损伤和轴突丢失为特征，化疗诱导的周围神经病变属于获得性病变。临床上所应用的紫衫类、铂类、长春碱类等化疗药，特别当前常用的奥沙利铂，常导致CIPN的发生，主要体现在末梢神经感觉上的异常，如手足麻木、刺痛，肢体平衡失调，以及自主神经功能失常表现[7]。本病的发生可能与化疗药物的用量相关，具体发病机制尚未有清晰阐述，化疗药物通常先侵害感觉轴突，导致其功能失调甚至死亡。铂类药物通常在脊髓背根中心神经元蓄存，在外周神经积蓄量较少。TNF-α作为最重要的炎症因子，可诱导炎症反应和乙酰肝素酶的表达，在化疗后周围神经病变中可能起重要作用，随着TNF-α表达的增加，神经病变加重[8]。研究表明，神经炎症与CIPN病理生理学相关，脊髓中也发现了神经炎症成分，其出现可能因药物类型不同而不同，疼痛可能来源于免疫反应以及介体(细胞因子和趋化因子)的刺激和分泌。此外，胶质细胞在CIPN的发展中起着重要作用[9]。

现代医学研究不良反应发生的不同机制，并以此为依据进行治疗，目的是延缓或预防神经毒性的发生。营养神经治疗选用维生素B 衍生物甲钴胺; 钙镁合剂抑制中枢神经系统功能，对神经毒性反应进行控制; 钠离子通道阻滞剂，可用于急性神经病变; 还原型谷胱甘肽，是细胞内抗氧化剂，对致癌物的清除和解毒至关重要，能够保护细胞免受脂质过氧化物、活性氧以及外源性物质的损伤; 神经节苷脂，可有效促进神经系统发育和恢复; 细胞保护剂，阿米斯丁[10]。

1.4 睡眠障碍

肿瘤化疗后睡眠障碍问题也是临床多见的不良反应之一，随着失眠的不断加重，患者生存质量也受到影响。因肿瘤及化疗导致的不良心理、经济压力、化疗反应等成为影响睡眠质量的根本因素。张金美等[11]总结发现肿瘤患者在化疗期间发生睡眠障碍的原因包括，睡眠环境的改变、心理应激反应与角色转变的不适应、缺乏家庭及社会的支持、医疗负担较重，更多的是由肿瘤相关疼痛、疲乏、腹泻、化疗药物的不良反应。

睡眠障碍的发病因素包括药物治疗和非药物治疗。综合护理干预措施是改善睡眠质量的有效措施，通过心理护理，与患者多沟通，建立信心; 保持良好的环境，放松心情，针对引起失眠的症状予以对症治疗[12]。药物治疗最常用的是苯二氮草类药物，包括长效的地西洋、中效艾司唑仑、短效三唑仑。这些药能够缩短睡眠潜伏期，增加睡眠总时长，既能改善失眠，提高睡眠质量，也能抗焦虑[13]。此外，中枢神经兴奋类药物莫达非尼已经成为一线促觉醒用药，用于治疗发作性或特发性过度嗜睡[14]。

2 针药联合治疗不良反应的作用机制

2.1 胃肠道反应

传统中医学认为，呕吐的发生与脾胃功能升降失调相关，各种病因导致“中焦如渎”的功能受影响，胃气不得降，进而引发呕吐。针刺疗法通过刺激局部及胃经穴位，能够疏通经络气血，调畅脾胃气机，从而恢复脾胃的功能。经研究，针灸通过将刺激信号传导至垂体，释放内啡肽和促肾上腺皮质激素，作用于呕吐中枢，达到止呕的作用，也能够减少胃酸分泌[15]。

杨蕴等[16]研究认为针刺的作用机理与调控P物质的量有关, P物质与CNK-1受体是调控呕吐反射的神经递质，通过结合释放神经冲动而诱发呕吐。此外，血清胃动素(MTL)能够在消化期间促进胃与小肠的收缩，胃肠道及时排空，化疗患者血清MTL分泌下降，从而易出现恶心呕吐。研究[17]表明，针药联合治疗能够上调MTL水平及下调P物质分泌水平，起到止呕的作用。

2.2 骨髓抑制

骨髓抑制从症状上来看一派虚损之象，应属于中医“虚劳”病范围，主要病机为外物毒邪侵入脏腑，人体阴阳失衡，气血皆虚，主要涉及脾肾之脏，肾主生髓，脾主化血，先后天亏损，精血则化生乏源，治疗以补虚为要。故中药选方以及针灸选经穴皆以补益脾肾为主。研究[18]发现，针刺的作用机制可能是通过DNA修复、改善造血微环境、调控Notch信号通路等改善骨髓抑制状态。

化疗药物易导致DNA复制受损，造血干细胞增殖受影响，从而导致骨髓抑制。研究[19]认为针灸通过提高化疗后DNA中的相关基因水平以及DNA的碱基切除修复功能，促进骨髓细胞再生。刘海伟等[20]研究发现骨髓造血微环境中的骨髓基质细胞(BMSC)在化疗药物的作用下，细胞周期性受到干扰，引发骨髓抑制。而针灸可以起到修复BMSC的作用，使细胞由G1期转化为S期，延长G2期以便于有充分时间修复受损DNA, 促进细胞增殖，重建骨髓造血微环境，恢复造血功能。此外，造血干细胞的功能受Notch信号通路调控，是造血过程的主要通路，而其作用的表达依赖其上游因子Numb基因的调控, Numb通过拮抗Notch细胞膜受体调控细胞功能，从而发挥抗肿瘤的作用，下调Numb因子的表达能够激活Notch信号通路，使其差异蛋白之间常表达以维持骨髓正常的造血功能。于冬冬等[21]研究针灸治疗荷瘤小鼠骨髓抑制的机制，发现Notch信号通路中Numb蛋白水平上升，针灸可能通过调节该基因以防止Notch信号通路活跃过度，从而解除骨髓受抑制的状态。

2.3 神经毒性反应

神经毒性反应(CIPN)主要表现为麻木疼痛，与中医的“痹症”“萎症”相当，其机理乃是外毒克于脉中，气血不畅，阻滞经络，导致因“不荣”和“不通”所致的疼痛，发为“痹症”; 化疗药物长期作用于人体，痹阻血脉日久，四肢萎用，发为“萎症”。针灸通过皮肤将刺激传到经脉，进而起到通调经络、顺气行血、调整阴阳的作用，针药结合则可以更好地达到治疗及减毒的效用。

研究[22]显示，针灸一方面通过调控神经和肌肉中的离子水平，改善受损细胞的抗氧化性，阻止细胞进入凋亡程序，另一方面调整末梢神经的微环境，修复受损的神经。施舍等[23]通过动物实验研究，运用电针和CO2激光灸治疗CIPN的机制，可能是通过增加皮肤血流量，保护坐骨神经与背根神经节中的神经生长因子(NGF)等减轻神经病理性疼痛，同时增加外周血中ET、VEGF的含量来改善周围神经毒性反应。也有研究[24]认为针刺可能是通过下调趋化因子CCL2, 抑制谷氨酸(GLU)的表达，改善末梢神经毒性反应。

2.4 睡眠障碍

睡眠障碍属于中医学“不寐”的范畴，中医学认为睡眠障碍主要归因于先天不足、后天失调、邪气侵扰3个方面，对于肿瘤引起的不寐应属于外邪内扰导致机体失调。癌病缠绵，久之则易耗伤气血，脏腑受损，功能失调，从而出现机体生理失调，阴阳气血失去平衡，阳不入阴，则不寐因而出现[25]。

针灸治疗不寐的机理主要通过调节中枢神经递质、免疫细胞因子、内分泌系统以及脑功能方面改善症状。有研究[26]使用电针治疗失眠大鼠，能够降低GLU含量，增加Y-氨基丁酸(GABA)的含量以及GABAA受体活性，通过调节以上神经递质从而缓解大鼠失眠状态。程少冰等[27]观察通过针刺的方法治疗睡眠障碍大鼠，结果表明肿瘤坏死因子(TNF-α)含量显著提高，改善了大鼠的精神状态。也有研究证实，针刺能降低性腺轴激素水平，通过改善内分泌水平改善睡眠状况。

3 针药联合治疗不良反应概述

3.1 胃肠道反应

胃肠道反应较常见，临床上针灸治疗呕吐具有较好的效果，尤其对于重症患者。李波等[28]认为肿瘤本身是本虚标实多见，病情复杂，单一疗法难以收获较好的疗效，需从平补阴阳、补虚去实等方向综合治疗，研究采用香砂泻心汤配合针灸，总有效率为 98.04%, 远高于单一治疗组，说明联合疗法能够缓解恶心呕吐等反应，提高患者对化疗药物的耐受程度。对于治疗化疗导致的顽固性呃逆，张立民等[29]选用口服速效呃逆平汤剂联合针刺的方法，临床有效率为90.00%, 复发率为6.67%, 疗效优于单一疗法。崔艺馨等[30]研究乳腺癌术后化疗所致的恶心呕吐，通过分组并对不良不反应发生的全程进行监测，设置3组各64例受试者。对照组予临床常用疗法格拉司琼+地塞米松治疗，中药组是对照组+小半夏汤口服治疗，针药组是中药组+针刺治疗。比较3组急性期、延迟期及全程的恶心呕吐表现程度、完全控制率及不良反应情况。结果显示，对于任一期针药组和中药组恶心呕吐程度较西药组轻，且针药组好于中药组。此外，任一期的恶心呕吐完全控制率比较，针药组皆优于其他2组。不良反应发生情况，针药组也好于其他组，说明针药联合对于化疗后全程恶心呕吐的治疗效果肯定，不良反应发生率低，能够作为CINV标准治疗方案的补充治疗。

3.2 骨髓抑制

针灸对骨髓抑制的治疗重在提高正气，调动机体免疫力。陈瑾[31]纳入42例化疗后白细胞减少症患者，均分成2组，治疗组针药+利可君片，对照组口服利可君片。针药联合治疗总有效率为90.48%，远高于西药组的61.90%, 结果显示针药治疗化疗后白细胞减少症，在症状、血象指标、证候积分、Karnofsky评分等方面显著优于单纯口服利可君的患者，且未见显著不良反应，说明针药结合能提高化疗的耐受性。王凡[32]通过分组观察60例放化疗后白细胞减少症患者，对照组西医治疗，实验组针灸治疗。结果临床有效率实验组86.67%, 对照组73.33%, 2组患者白细胞数均有显著提高，针灸组优于西医治疗组，说明针灸能够恢复化疗后患者白细胞的数量，临床疗效良好。辛庆龄[33]通过对43 例接受常规治疗的骨髓抑制患者进行分组观察，全部予地榆升白片，治疗组加用温针灸(足三里、关元)，观察2组患者骨髓抑制的程度。结果表明，治疗组白细胞和粒细胞抑制程度低于对照组，除血红蛋白外，其他指标都有升高，且针灸组高于西药组。朱艳华等[34]通过观察200例胃癌患者，对照组基本治疗，治疗组基本治疗联合温针灸。结果治疗组未发生骨髓抑制, T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)升高, 对照组的指标未有变化且出现骨髓抑制，证明针灸可以改善化疗后患者骨髓抑制的发生。彭玉莹等[35]通过检索整理针灸防治肿瘤放化疗所致骨髓抑制的文献，对选经选穴进行统计，胃经脾肾俞、膈俞、足三里和三阴交等最常见，具有重阳经、重灸法的特点，并提出“治神调气”的思路，恢复骨髓抑制状态。可见，针灸能够从预防、治疗、恢复方面对骨髓抑制状态进行系统治疗，既能治已病又能治未病。

3.3 神经毒性反应

针灸通过刺激神经传导发挥作用，因此在治疗神经毒性反应方面拥有独特优势。巫燕芬等[36]通过整理20年文献，探究针灸治疗CIPN的取穴规律，经统计发现取足阳明胃经穴的频次最高，常选穴是足三里、合谷、曲池、太冲及三阴交等。频率较高的组合穴是合谷联合足三里，曲池联合足三里，曲池联合合谷。潘兴芳等[37]整理文献治疗本病的取穴规律，提出了“重阳明、开四关、固脾胃”之法，选取曲池、合谷、足三里、太冲、八邪、八风六穴，初步验证电针能够减轻CIPN患者神经毒性症状，恢复肌力。其同时进行了RCT预防性研究，在奥沙利铂化疗前给予电针治疗，化疗后发现电针组能够减轻化疗药物导致的神经病变，延迟病变发展进程。甲钴胺是治疗周围神经病变的一线用药，临床研究常作为对照组。李曼曼[38]探究黄芪桂枝五物汤联合逆针灸对CIPN患者的证候疗效、周围神经毒性分级与免疫功能情况，表明针药联合能够改善CIPN患者的症状以及免疫机能。林佳毅[39]观察了改良治痹方针刺治疗CIPN的临床疗效，纳入60例胃结直肠肿瘤患者，对照组加甲钴胺，治疗组加针刺治疗，选穴为太渊、太冲、间使、血海、照海(双侧)，结果治疗组临床总有效率为78.57%, 对照组34.48%, 针药联合能有效降低周围神经毒性，改善患者症状和生存质量。

3.4 睡眠障碍

睡眠障碍在化疗后患者中常见，因睡眠障碍导致的不适症状以及心理压力会加重睡眠问题。镇静类药物不能从根本上解决这一问题，针灸通过调理阴阳平衡达到治疗目的，更具有长久疗效。尹诗等[40]通过观察90例晚期恶性肿瘤姑息性化疗后出现睡眠障碍的患者，针药组治疗总有效率显著高于口服镇静安眠药组，提示针药并用能通过刺激经络，调和阴阳，从根本上改善睡眠障碍，提高睡眠质量。许敬玲等[41]研究通过观察针灸联合茂珍胶囊治疗乳腺癌化疗后睡眠障碍患者，证明该方法可显著改善患者睡眠问题，调节免疫功能，并确保化疗的正常进行。

4 讨 论

目前，恶性肿瘤化疗后各类不良反应的发生使患者治疗依从性下降，不利于疾病的治疗及控制病情。因化疗所致的不良反应发病机制复杂繁多，西药治疗是根据不同发病机制选用与其相对应的药物治疗，单一药物并不能完全达到治疗效果。从中医角度来讲，各种不良反应病机皆可归一，主要是癌瘤于内，本虚标实之体，加之外邪损伤机体，气血阴阳平衡紊乱，从而引发一系列症状。治疗上以针药联合为主，可达到最佳的治疗效果，尤其对于呕吐重症药物无法入口的患者，针灸可改善临床症状。此外，在对症治疗以外，调整精神心态、减轻压力、适度锻炼也能够缓解症状，尤其是对于睡眠障碍患者。