经颅直流电刺激协同下肢康复治疗在脑卒中偏瘫下肢康复中的应用进展

陈汉波，吕 晓，郑文华，郭永亮，燕铁斌

1 广东三九脑科医院，广东 广州 510510；

2 中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120；

3 广东省康复与养老工程技术研究中心，广东 广州 510120

2019 年全球疾病负担数据显示，脑卒中是我国第一大死亡因素［1］，脑卒中的发病率逐年升高，且呈年轻化趋势，但死亡率在降低［2］。调查发现，50%的患者发病后6 个月不能行走，20%～40%的患者超过6 个月仍不能行走，11%的患者只能使用辅助器具行走［3］，即使是能独立行走的患者，也会有不同程度的时间、空间参数的异常［4-5］。因此，下肢功能康复是脑卒中康复的主要目标之一。

非侵入性脑刺激（noninvasive brain stimulation，NIBS）是一种新兴的中枢干预技术，可以调节大脑皮质兴奋性。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是基础神经科学和临床应用中最常用的NIBS 技术。由于tDCS 不会使神经元产生动作电位，诱发癫痫发作的风险小，临床应用比TMS 更安全［6］，且tDCS 携带更加方便，设备价格便宜，近年来在临床应用中受到关注。将tDCS按照一定的组合模式与外周性干预相结合，可加速诱导大脑可塑性的进程和方向，促进大脑功能重组，然而结合的方式和干预的方法有多种形式，且效果也不一样［7-9］。现就tDCS 协同肢体干预技术在脑卒中偏瘫下肢康复中的国内外应用情况作一综述。

1 tDCS技术简介

tDCS 治疗仪一般由1 个直流微电刺激器、1 个阴极电极和1个阳极电极组成。治疗时电极放置在颅骨表面的特定部位，刺激器输出1～4 mA 的微弱直流电，使电流从阳极流动到阴极，从而形成1个环路［10］。一部分电流在通过头皮和颅骨时衰减，另一部分电流则穿过颅骨作用于大脑皮质，激活神经细胞，调节大脑皮层的活动状态，影响相应的感知觉［11］、运动功能［12］和认知行为功能［13］。研究发现，阳极刺激增强刺激部位神经元的兴奋性，阴极刺激降低刺激部位神经元的兴奋性［14］。NITSCHE 等［15］报告，在没有药物和其他介入干扰的情况下，单次1 mA 阳极tDCS 刺激健康人头颅右侧小指外展肌代表的脑区9～13 min，可以使运动诱发电位（motor evoked potentials，MEP）的波幅较基线增长150%，且这种后延效应的效果维持长达90 min，而阴极刺激则可以抑制皮质兴奋性60 min。

2 脑-肢协同调控治疗技术

越来越多的循证研究证明，NIBS 等中枢干预技术和功能性电刺激（functional electrical stimulation，FES）等外周干预技术均有效改善脑卒中患者的运动功能［16-17］。因此，有国内专家提出“脑-肢协同治疗技术（或模式）”的康复理念［8-9］，即“将作用于脑部和肢体的治疗脑部疾患的有效康复技术，同时或按照一定的顺序分别应用于患者的脑部和肢体，产生中枢-外周同时或先后有序刺激的环境，激活中枢-外周的功能调控，发挥二者的协同作用，以提高或增强单一作用于脑部或肢体的治疗效果”。根据康复技术作用于肢体的位置，可以将“脑-肢协同治疗”分为脑-上肢协同治疗和脑-下肢协同治疗；根据康复技术作用于脑部和肢体的不同时间，可以分为同步协同模式和非同步协同模式。基于此概念，并针对tDCS 操作方便、安全性高、便于携带以及后续效应时间长等特点和优势，这种tDCS协同肢体治疗技术的“脑-肢协同治疗”有望广泛应用于脑病的康复治疗中。

3 tDCS同步联合下肢治疗模式

3.1 阳极刺激同步运动训练

PARK 等［18］将24 例病程＞6 个月的脑卒中患者分成3 组：任务训练组、任务训练同步安慰tDCS 组、任务训练同步tDCS 组。任务训练主要为一对一的步行训练，30 min/次；tDCS 治疗的阳极位于左侧顶叶的Cz 区域，阴极位于右侧眼眶上缘，电流强度2 mA，15 min/次。同步治疗指在进行任务训练时同时给予tDCS 或安慰tDCS 治疗。治疗每周3 次，共4 周。治疗前后进行三维步态评估。结果显示3 组患者的步行速度、站立相、摆动相对称性均有改善，其中任务训练同步tDCS 组较单独任务训练组在所有项目上均有显著改善。CHANG等［19］也报告，tDCS同步运动治疗较单运动治疗可显著缩短MEP 潜伏期，改善下肢运动功能。

3.2 阳极刺激同步器械辅助训练

MANJI 等［20］将30 名脑卒中患者随机分成2 组交叉对照研究，即先进行减重支持跑步机（body weight-supported treadmill gait training，BWSTT）联合tDCS治疗，间隔3 d后进行BWSTT联合安慰tDCS治疗，或相反的顺序进行。tDCS 阳极位于辅助运动区（supplementary motor area，SMA），阴极置于枕骨粗隆，电流强度1 mA，BWSTT 与tDCS 同步进行，每日1次，20 min/次，治疗1 周。每次干预前和干预后第2 天进行10 m 步行试验（10-m walk test，10MWT）和计时起立走测试（the timed "up & go" test，TUGT）。结果发现使用BWSTT同步阳极tDCS治疗较BWSTT同步安慰tDCS 治疗可显著改善10MWT 和TUGT 时间。耿姣姣等［21］也发现，阳极tDCS同步功能性电刺激踏车治疗脑卒中早期患者4 周后，与单独功能性电刺激踏车相比，可显著改善运动皮质的兴奋性，促进脑神经功能恢复及提高下肢运动功能。

3.3 阳极刺激同步物理因子治疗

FRUHAUF 等［22］将30 例脑卒中患者随机分成4 组，分别进行4 个20 min、间隔48 h 的交叉干预方案：阳极tDCS 同步假FES、假tDCS 同步FES、阳极tDCS 同步FES、假tDCS 同步假FES，以观察tDCS 同步胫前肌FES治疗对脑卒中患者胫前肌及平衡功能的即时影响。tDCS 阳极置于C3 或C4 上（取决于受伤的半球），阴极置于对侧眼眶上缘，电流强度2 mA，FES电极置于胫前肌肌腹。干预前及干预后即刻采用肌电图评价胫前肌肌电活动、压力平板评估静态平衡能力，研究发现阳极tDCS 同步FES 与单用阳极tDCS 或单用胫前肌FES 相比，对胫前肌电活动和静态平衡的影响差异均无统计学意义。而MITSUTAKE等［23］通过相似的设计，治疗1周发现，tDCS联合FES的步态训练较单用FES 或tDCS 的步态训练，在步态参数方面差异有统计学意义。郑修元等［24-25］也发现，tDCS同步基于正常行走模式的四通道FES 治疗，可改善脑卒中偏瘫患者下肢运动功能及平衡功能。FES 这种低频电刺激，需要持续、重复应用，以使运动皮层能够编码信息并通过学习机制重塑自身，阳极tDCS 同步FES 这类刺激强度较小的肢体治疗技术，单次刺激很可能不足以促进受损区域周围运动神经元的神经可塑性，结合以上研究，推测需要1周以上的持续干预。

3.4 阳极刺激同步机器人辅助步态训练

机器人辅助步态训练（robot-assisted gait training，RAGT）对改善脑卒中偏瘫患者平衡和步行功能具有显著效果［26-27］。GEROIN等［28］将30例脑卒中恢复期患者分成A 组（tDCS 联合RAGT）、B 组（安慰tDCS联合RAGT）和C组（地上行走），每组患者接受10次50 min的联合训练。治疗后发现，A 组和B组的6分钟步行试验（6 minutes walk test，6MWT）和10MWT较C 组均有显著性改善，但A 组和B 组差异无统计学意义。LEON等［29］对49例脑卒中亚急性期患者的研究也发现，阳极tDCS 同步RAGT 治疗与单用RAGT 治疗间差异无统计学意义。以上研究表明，阳极tDCS 对脑卒中患者的RAGT 没有额外影响。tDCS对脑卒中偏瘫患者RAGT 没有促进作用，原因可能是多方面的，主要原因是tDCS 刺激强度较小，且主要影响的是患侧运动皮层区，而重复的RAGT完整步态周期的练习，具有较好的对称性和生理性行走，主要刺激双侧运动皮层和脊髓中央模式发生器，推测tDCS的刺激不足以影响RAGT的效果。

3.5 联合经皮脊髓电刺激同步RGAT

tDCS 也可以联合其他部位的直流电刺激协同肢体康复技术进行治疗。PICELLI 等［30］设计了1 项双盲随机对照研究，将30 例脑卒中患者分成3 组，阳极tDCS 联合阴极经皮脊髓直流电刺激（transcuta⁃neous spinal direct current stimulation，tsDCS）组、安慰tDCS 联合阴极tsDCS 组、阳极tDCS 联合安慰ts⁃DCS 组，探讨阳极tDCS 联合tsDCS 对脑卒中恢复期患者RGAT的作用。其中tsDCS阴极置于第10胸椎棘突，阳极置于对侧肩上。tDCS电流2 mA、tsDCS电流2.5 mA，治疗时同步进行RGAT，治疗均为20 min/次，每周5 d、连续治疗2周。治疗后及2周时随访发现，阳极tDCS 联合阴极tsDCS 组6MWT 较其他2 组显著改善，且其他2 组间差异无统计学意义。该研究表明阳极tDCS 与阴极tsDCS 相结合可能有助于增强机器人辅助步态训练对脑卒中恢复期患者步行功能的影响。

3.6 联合tsDCS同步RGAT刺激小脑

小脑对于运动控制至关重要，特别是对于躲避障碍物以及在行走过程中适应新环境。脑卒中后运动功能障碍tDCS指南［31］推荐采用单阳极、单阴极或阴阳双极刺激M1区的方案（B级推荐），但对于小脑的方案未作推荐。PICELLI等［32］探讨了小脑tDCS（cerebellar transcranial direct current stimulation，tcDCS）结合阴极tsDCS 对脑卒中恢复期患者RAGT的联合作用，实验将20 例脑卒中患者分成2 组，第1 组采用对侧阴极tcDCS＋阴极tsDCS＋RAGT 的方法，第2组采用同侧阳极tcDCS＋阴极tsDCS＋RAGT的方法，其中tcDCS主电极放在小脑半球上方，辅电极放在同侧颊肌上。2 组tcDCS 电流2 mA、tsDCS 电流2.5 mA，均同步机器人辅助步行训练，20 min/（次·d），治疗10 次，并在治疗前、治疗后及治疗后2 周、4周随访时进行6MWT 检测。结果显示，治疗后组间有差异有统计学意义，但是在治疗后2 周、4 周随访时差异无统计学意义。表明对侧阴极tcDCS 联合阴极tsDCS 可能有助于提高RAGT 对脑卒中恢复期患者步行障碍的疗效，但疗效的维持需要更长时间的治疗。

BOCCI 等［33］发现，在tcDCS 同步下肢RAGT 治疗时，给予阴极tsDCS 可改善健康受试者的运动单位募集，促进步行功能，该研究为tDCS 同步下肢治疗改善运动及步行功能提供了新的思路。PICELLI等［34］采用相似的设计，进一步比较了2 种不同阴极tcDCS 方案联合阴极tsDCS 同步RAGT，对幕上卒中恢复期患者步行功能的影响；一组为同侧阴极tcDCS，另一组为对侧阴极tcDCS；治疗2周后发现，2组患者在所有时间点6MWT 均显示组内差异有统计学意义，但组间差异均无统计学意义，研究者推测同侧或对侧阴极tcDCS联合阴极tsDCS，可能对在幕上卒中恢复期患者的RAGT具有相同的效果。

4 tDCS非同步联合下肢治疗模式

非同步治疗模式根据先后顺序有先tDCS 后肢体治疗和先肢体治疗后tDCS 2 种，文献报告中前者较多见，后者较少。

4.1 阳极刺激非同步机器人训练

SEO 等［35］将21 例脑卒中恢复期存在步行功能障碍的患者随机分成tDCS 协同RAGT 组和安慰tDCS 协同RAGT 组，2 组患者分别进行20 min、2 mA的阳极tDCS治疗（阳极位于患侧M1区，阴极置于对侧眼眶上缘）或安慰tDCS 治疗后，再进行45 min RAGT 治疗，1 次/d，共治疗2 周。治疗前、治疗2 周后和治疗结束后4周进行功能性步行评分（function⁃al ambulatory category，FAC）、10MWT、6MWT、Berg平衡量表、下肢Fugl-Meyer 评估、运动诱发电位评估。结果显示，tDCS 协同RAGT 组的FAC 及6MWT 变化率较安慰tDCS 协同RAGT 组差异有统计学意义，而其他指标2 组间差异均无统计学意义。FREGNI等［31］发表的tDCS 指南也进一步证明阳极tDCS 对脑卒中患者的RAGT 没有额外帮助（急性期B 级推荐，亚急性期A级推荐）。

4.2 双极刺激非同步运动训练

KLOMJAI 等［36］将19 例亚急性脑卒中偏瘫下肢功能障碍患者随机分成2 组交叉对照研究，每组先给予单次20 min、2 mA 的双极tDCS 治疗（阳极置于患侧M1 区，阴极置于健侧M1 区）或安慰tDCS 治疗后，再进行单次1 h常规物理治疗，间隔1周后，tDCS与安慰tDCS 交叉后再进行单次tDCS 及常规物理治疗。每个阶段治疗前后进行5次坐-站时间测试（five times sit to stand，FTSTS）、TUGT 及伸膝肌力评估。结果显示，单次双极tDCS联合常规物理治疗较安慰tDCS 联合常规物理治疗可显著改善FTSST 时间，且该效果持续1 周，而tDCS 联合治疗组TUGT 时间虽明显改善但与安慰tDCS 联合治疗组差异无统计学意义；另外，2 组对象伸膝肌力均无明显变化。该研究表明，在常规物理治疗前进行tDCS 的大脑预刺激，即使是单次也可以增强物理治疗的效果，但缺乏长期疗效的观察。

5 tDCS联合下肢治疗的循证研究

NAVARRO 等［37］系统分析了近年tDCS 联合徒手物理治疗（不使用任何器械）对脑卒中后步态和平衡功能中的应用，共纳入10 项研究，222 个病例。分别从疗程（单次刺激5 项、多次刺激5 项）、tDCS 电极方案（阴极方案2项，阳极方案6项，双极方案4项）、电流强度（1.5 mA 2项，2 mA 8项）、刺激时间（10 min 4项，15 min 2项，20 min 4项）、疾病阶段（病程＜6个月6 项，＞6 个月4 项）等方面进行了分析。研究发现，tDCS 联合徒手物理治疗可改善脑卒中患者的步态参数，静、动态平衡和下肢功能。其中，tDCS 电流强度2 mA、至少刺激10 min、阳极方案（阳极位于患侧M1 区）或双极方案（阳极位于患侧M1，阴极位于健侧M1）效果更好，该参数适用于脑卒中后各个阶段，且无论是单次刺激还是多次治疗，但由于缺少长期随访的数据，长期疗效还有待进一步证实。

此外，VAZ等［38］分析了NIBS联合其他治疗对步行速度的影响，10 项研究共246 例纳入分析。报告指出，总体上NIBS联合其他康复疗法无论是对急性期、亚急性期还是恢复期患者，无论是抑制性还是兴奋性方案均可以改善卒中后的步态速度和行走节奏。但亚组分析发现，与安慰tDCS 相比，tDCS 与其他疗法相结合并未引起步行能力及下肢功能的明显改善。分析原因，一方面可能与tDCS电流强度相关，荟萃分析中关于tDCS 的7 项研究中有3 项使用了低强度的刺激（1 mA 或1.5 mA），与上肢皮质代表区相比，下肢代表区域更深更垂直，可能需要更高的电流才能达到；另一方面可能与协同的项目相关，7 项tDCS 研究中4 项89 例联合下肢机器人、2 项35 例联合传统物理治疗、1 项30 例联合减重支持跑步系统，而机器人、跑步机等这类辅助步行的器械治疗，本身疗效就相对较好，与tDCS 联合时可能稀释了tDCS 的效果。这些结果表明，tDCS 联合其他治疗对步态的影响仍然不确定，需要进一步具有更好的方法学和更大的样本量的研究，以阐明其有效性。

6 不同时序的对比研究

何晓阔等［39］采用功能性近红外光谱技术（func⁃tional near-infrared spectroscopy，fNIRS）动态观察tDCS与FES的不同时序组合对脑卒中偏瘫患者初级运动皮质脑功能连接的即时影响。研究发现，单纯FES治疗、tDCS同步FES治疗、先tDCS后FES治疗下的激活脑区与单纯tDCS治疗差异有统计学意义，而先tDCS后FES治疗顺序下脑区激活较单纯FES治疗和tDCS 同步FES 治疗显著；运动皮质兴奋性增加程度由多到少，依次为先tDCS后FES治疗、单纯FES治疗、tDCS 同步FES 治疗、单纯tDCS 治疗；另外，在改善脑区连接效率上，tDCS 同步FES 治疗优于单纯电刺激治疗，而先tDCS后FES治疗最明显。

7 小结和展望

现有研究表明，tDCS 协同下肢康复治疗，可提升单一治疗的效果，促进改善运动功能，但tDCS 协同下肢康复治疗模式仍有许多问题值得探讨。

7.1 tDCS治疗参数

上肢的皮质代表区域位于大脑半球的浅层，投射面积也比较大，而下肢的皮质代表区位于大脑半球间裂隙，位置较深。大部分研究报告采用的是2 mA刺激，此强度是否为最佳强度？未见超过2 mA协同应用的研究报告。电流密度（电流强度/电极面积）是影响协同治疗效果的关键因素之一，文献中的tDCS 治疗多采用25～35 cm2规格电极片，电极片较大有利于减小电流密度，增加其安全性，同时可刺激较大区域的脑部皮质，但另一方面其聚焦性和精准度也较差。NITSCHE 等［40］发现，减小刺激电极片面积可改善tDCS聚焦效果，增加其作用深度。大多数研究者采用0.04 mA/cm2或者0.06 mA/cm2的电流密度。另外，电极间距对刺激效果也有一定影响，有研究显示间距增大时，聚焦性减少，最佳电极间距为64.0～67.2 mm［41］。

7.2 协同刺激模式

已知的tDCS 调节皮质有3 种刺激模式，即阳极刺激、阴极刺激、阴阳双重刺激。指南推荐亚急性期可以采用阳极刺激患侧M1或阴极刺激健侧M1区，而恢复期除此之外还可以采用阳极刺激患侧M1、阴极刺激健侧M1 的双重刺激模式（B 级推荐）［31］。但是，下肢运动皮质代表区接近双侧大脑半球，tDCS刺激时可能使双侧大脑半球受到相同类型的电流刺激，产生相同的信号调制，而不会产生所需的治疗效果，因此这3 种刺激模式的协同下肢治疗效果有待进一步研究。

7.3 最佳协同顺序

tDCS 可在肢体治疗前、中、后进行协同，然而从已经发表的文献来看，同步治疗的研究最多，不同步的协同报告较少，根据tDCS治疗具有较长时间后续效应的特点及不同时序下脑激活情况的对比［15，39］，推测肢体治疗前给予tDCS 预刺激再进行肢体治疗的顺序治疗模式或许效果更好。

7.4 协同治疗的类型

脑卒中下肢康复技术多种多样，如机器人、FES、任务导向性训练等单独应用时均有较好的效果［16-17］，但不同组合的效果报告不一致。如tDCS 与RAGT 协同不能增强RAGT 效果［28，35］，但tDCS 联合tsDCS 却能增强RAGT 治疗效果，与FES协同下的步行训练可以显著改善下肢运动及步行功能［22-23］与任务导向性训练协同也已证实效果较好［18］。该结果表明，不同下肢治疗技术兴奋或激活的中枢不一致，与tDCS 联合应用时发挥协同作用具有差异性。因此，tDCS 可以促进哪些下肢治疗技术的效果以及多种治疗技术的联合应用，还需要进一步研究。