六味地黄丸在类风湿关节炎中的应用

刘万磊

类风湿关节炎是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，发病机制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎、血管翳的形成，病情控制不佳则可出现关节软骨及骨的破坏，甚至发生关节畸形、导致关节功能丧失[1]。RA可发生于任何年龄，高发年龄在30～50岁，中国男女发病比例为1∶3[2]。临床发现类风湿关节炎患者病程久，患者在承受疾病痛苦的同时往往伴随原发性高血压病、糖尿病等多种基础，目前临床上多应用激素、抗风湿药物、生物制剂等治疗。治疗过程中如何更好地控制病情、规避药物不良作用、减轻并发症、提高患者生活质量是医者不断探索的方向。六味地黄丸是治疗肝肾阴虚的基础方剂，研究发现其有调节免疫、改善心脑血管疾病、改善糖尿病、肾脏病等功效，本文介绍了六味地黄丸在类风湿关节中的应用。

1 六味地黄丸之古今

“六味地黄丸”为钱乙首创，在《小儿药证直诀》中名“地黄汤”，而“六味地黄丸”之名首次出现于明代薛己《正体类要·下卷》中。“地黄汤”充分体现了钱乙对人体阴阳生理的了解，也体现了他对药性运用的娴熟，该方出现于小儿专科书籍《小儿药证直诀》中，小儿为“阳盛之体”，钱乙去肾气丸(《伤寒杂病论》)温热之性的附片、肉桂，留“熟地黄(八钱)、山萸肉、干山药(各四钱)、泽泻、牡丹皮、白茯苓(去皮，各三钱)”六味药，巧妙地将温补名剂化为专补肾阴之名方，既贴合孩童“稚阴稚阳”的特点，又做到专于补阴，该方剂一问世便被用于治疗妇科、儿科等疾病，以其经典巧妙的配伍迅速流传于世间，为众多医家所应用，逐渐成为滋补肝肾之阴的基础方剂。

方中熟地黄性甘温质润，归肝、肾经，具滋养肝肾、益精填髓之功，用量最重，为君；山萸肉味酸入肝，可补肝益肾涩精，山药色白入肺，味甘入脾者，补肺脾益肾，两药为佐，合熟地黄则肝脾肾同补，达“三补”之功。泽泻利湿泄浊，并防熟地黄之滋腻，牡丹皮苦寒，归心、肝、肾经，可清热凉血、活血祛瘀，有泻南以补北，降火以滋阴之效，并可制山萸肉之温涩，茯苓健脾渗湿，配山药补脾而助健运。泽泻、牡丹皮、茯苓三药合用泻湿浊而降相火，有“三泻”之名。该方六药合用，补泻兼施，补不滋腻，泻不伤正，共奏填精滋阴补肾之功。

在应用方面，六味地黄丸被广泛应用于各科。钱乙在创方时写到“治肾怯失音，囟开不合，神不足，目中白睛多，面色白等”，将其用于治疗小儿五迟等儿科疾病。明代薛己《正体类要·下卷》中将其命名为“六味地黄丸”时认为其可“治伤损之症，因肾肺二经虚弱，发热作渴，头晕眼花……失音水泛，为痰之圣药，血虚发热之重剂”。正如《齐氏医案·卷三》所说：“六味地黄丸，天一生水之良剂也”，后世发现其对肝肾阴虚导致的诸腰膝酸软、头目眩晕、盗汗遗精以及虚火上炎所致的骨蒸潮热、手足心热、消渴、虚火牙痛等虚证多有见效，逐渐被内、外、妇、儿、五官、骨伤等应用。

2 六味地黄丸(汤)之类风湿

类风湿关节炎归属于中医学“痹证”范畴。《黄帝内经》：“风寒湿三气杂至合而为痹”，该病多累及关节、筋骨，病程长，多为正虚邪实之证。《黄帝内经》曰：“诸筋者皆属于节”“手足，肝之分野”，又云肾“其充在骨，肾藏精……髓以养骨”“髓者，肾精所生……髓足则骨强”，因此类风湿关节炎涉及筋骨，累及肝肾，肝肾的不足会进一步导致关节筋骨的损伤。六味地黄丸可用于滋补肝肾，张秉成在《成方便读》中云：“此方大补肝脾肾三脏，真阴不足，精血亏损等证……相和相济，不燥不寒，乃王道之方也”，因此六味地黄丸也常被应用于类风湿关节炎。

2.1 滋补肝肾改善病情刘维等[3]对260例患者统计分析后发现常见类风湿关节炎多见“寒湿痹阻证、肝肾亏虚证、肾气虚寒证、风湿痹阻证、湿热痹阻证”证型，《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[4]将类风湿关节炎分为“风湿痹阻证”“寒湿痹阻证”“湿热痹阻证”“痰瘀痹阻证”“瘀血阻络证”“气血两虚证”“肝肾亏虚证”“气阴两虚证”等证。其中“肝肾亏虚”是类风湿关节炎分型中的重要分型。肝肾为精之本，肝肾亏虚，则脏腑、经脉失养。肾主骨，肝主筋，肝肾亏虚则人体筋、骨更易受损，关节肌肉受损甚则变形，加之肝肾亏损阴亏热生，或日久生热，会造成更加复杂的病症，加重患者病情。因此滋补肝肾、清热养阴是肝肾亏虚，尤其是肝肾阴虚患者必不可少的治法[5]，范永升教授认为肝肾阴虚可见于RA的早、中、晚期[6]，提倡将滋补肝肾贯穿于RA的整个过程。六味地黄丸中熟地黄滋养肝肾、益精填髓，《本草纲目》云其可“填骨髓，长肌肉，生精血”， 研究显示[7]地黄是补肾中成药用药频次最高的药物；山萸肉味酸入肝，与熟地黄同用，有乙癸同治之效；山药即补肾固精，有补脾以助后天生化；三味药共补肝脾肾三脏，凡补阴之法，必当泻其“浊”，方能存其“清”，故佐“三泻”：牡丹皮清热凉血、活血化瘀，并可以扩张血管, 改善毛细血管的通透性；泽泻则可渗湿泻热，通淋化浊，具有降血脂, 减轻动脉粥样硬化、改善肾脏功能之效；茯苓健脾运湿, 并增强细胞免疫功能。六味药“三补三泻”，共同滋补肝肾。现代药理研究显示[8]，六味地黄丸可抑制Th2介导的免疫炎症，抑制Th2的过度表达，调节Th1与Th2平衡，使患者免疫功能达到平衡状态。动物实验表明[9]六味地黄丸可明显降低肥胖大鼠血清C-反应蛋白和肿瘤坏死因子-α的表达量，降低白介素IL-6的表达，对免疫进行调节。周金生[10]对88例类风湿患者进行治疗观察，发现配合六味地黄配合治疗可降低患者血沉指标并减轻炎症反应，对临床症状改善有所帮助。

2.2 改善类风湿骨质疏松骨质疏松是RA常见并发症之一，发生率均高于正常人群，RA患者累及骨可引起骨量减少、骨密度下降、骨脆性增加等问题，较常人更易骨折，且具有较高的致残率[11]。研究发现阳虚质、阴虚质的类风湿关节炎患者最易继发骨质疏松[12]，其中肝肾阴虚证型者首当其冲[13]。中医学理论认为，肾主骨，肾精不足，精不充髓，髓失所养，则骨软不坚，因此导致了骨质疏松。肝肾同源，若肝阴血不足，可引起肾精不足，亦可导致骨质疏松。六味地黄丸滋补肝肾，可帮助纠正类风湿引起的骨质疏松。于雪冰等[14]对90例骨质疏松患者治疗观察，发现配合服用六味地黄丸的患者，骨密度有效升高，生活质量得到提高，其作用机制可能与六味地黄丸可上调JAK/SATA信号通路相关基因IRF1、OSM的表达，降低IL-8、IL-6水平，引起破骨细胞的分化相关[15]。龙宽斌等[16]用六味地黄丸治疗60位类风湿合并骨质疏松患者，亦取得较好的疗效。类风湿性关节炎是正虚邪实之证，痹证日久则更易伤及根本，滋补肝肾可防止痹证日久对身体的损耗，使机体阴精得以存，正气得以生。

2.3 纠正应用药物不良作用环磷酰胺是类风湿关节炎常用药物之一，其免疫抑制作用强，使用者可见脱发、感染等不良作用，并存在一定的性腺毒性，中医认为发为“血之余、肾之华”“正气存内则邪不可干”六味地黄丸滋补肝肾，填精益髓，可以抵抗药物带来的免疫低下、脱发、性腺毒性等不良作用。郑为超等[17]临床研究发现六味地黄丸能显著降低或减轻环磷酰胺所致的性腺抑制、脱发等不良反应的发生。杨胜等动物实验发现，给予环磷酰胺处理小鼠口服六味地黄丸，小鼠的CD4+T细胞和CD8+T细胞亚群数量和增殖能力以及 Th1/Th2 亚群功能衡失平调均有不同程度的恢复。

激素是类风湿治疗中是桥接治疗的重要药物，可有效控制病情、迅速抗炎止痛。然而激素是一把双刃刀，在控制病情的同时会给患者带来如原发性高血压、高血糖、消化道溃疡、类库欣综合征、感染众多的不良作用。中医认为，激素为纯阳之物[18]，大剂量或长期使用会引起机体阳亢，导致“阳胜而劫阴”，进一步加重机体的“阴虚”程度，使用日久可成“阴虚火旺-气阴两虚-阴阳两虚”的病理变化，导致更加复杂多样的证候，为临床辨证和用药增加了难度。近年来中医药防治激素副作用已成为研究热点[19]，六味地黄丸以其“专补阴精”之专精，成为研究者研究的一线方剂，许绍芳等[20]发现六味地黄丸可有效降低患者使用激素不良作用的发生率且其胆固醇、三酰甘油、ALB 3项实验室指标明显更优。李卫华等[21]研究发现六味地黄丸可通过抑制小鼠股骨头局部骨细胞凋亡、 拮抗激素影响股骨头内骨保护素/骨保护素配体表达，从而起到预防早期激素性股骨头坏死的作用。邢志红[22]对90例激素依赖性类风湿性关节炎患者，发现联合六味地黄丸可有效缓解激素依赖性类风湿性关节炎临床症状。

2.4 对类风湿关合并症有较好的作用类风湿关节炎患者常常合并高血压病、糖尿病、血脂异常等疾病，现代药理研究显示六味地黄丸具有调节免疫、改善糖代谢、改善心血管疾病、保护肾脏、肝脏等作用。有研究证实[23]，六味地黄丸可以抑制机体氧自由基产生、改善胰岛素抵抗，从而改善糖尿病病理生理状态，还可以通过减少肾小球核转录因子NF-κB的表达对糖尿病肾病大鼠肾脏发挥保护作用[24]，并能减轻链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠坐骨神经脱髓鞘现象，降低坐骨神经组织醛糖还原酶(AR)活性，提高NA+—K+—ATP酶活性，对周围神经病变起到保护作用[25]。六味地黄丸还可以抑制自由基降低血脂水平，改善动脉粥样硬化程度，扩张血管增加血流量，有效降低血压、减少心肌胶原沉着等作用，对多种心血管疾病有较好的疗效。孙雨薇等[26]运用六味地黄丸治疗60例肝肾阴虚患者，发现其可有效改善肝肾阴虚患者高血压病、糖尿病、慢性肾脏病患者临床症状。

3 小结

类风湿关节炎是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，发病机制目前尚不明确，肝肾阴虚是类风湿关节炎常见证候之一，而痹证日久也多累及肝肾。六味地黄丸可以很好的改善类风湿关节炎临床症状，在改善类风湿带来的骨质疏松方面有较好的应用前景，并可以减轻类风湿治疗药物的不良作用，六味地黄丸对糖尿病、肾脏病、心血管疾病的获益被越来越多的临床试验证实，对于并发多种基础疾病的患者，该药是不错的选择。然而六味地黄丸具体的作用机制仍不完全明确，未来六味地黄对类风湿关节炎的治疗具体机制将是下一步研究的方向。