达格列净治疗慢性肾脏病的研究进展

张青青 刘珊珊 王英惠 柳 刚

1.山东大学齐鲁医学院，山东济南 250012；2.山东大学第二医院肾内科，山东济南 250033

达格列净是全球也是中国第一个用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT-2i）类药物，其通过抑制高糖诱导的钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT-2）的表达增多[1］，并选择性可逆地与肾脏近端小管细胞上的SGLT-2结合，抑制葡萄糖的重吸收，促进尿糖排出，降低血糖，目前广泛应用于治疗T2DM患者。近年来研究发现，达格列净对心脏、肾脏均有保护作用，可延缓心衰患者的病情进展及降低其死亡风险，且与糖尿病状态无关[2］；同时，达格列净还可使慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者获益，无论其是否合并T2DM[3-4］。本综述旨在总结达格列净在各类CKD中的肾脏保护作用，探讨其可能的作用机制及安全性，为临床治疗CKD患者提供指导。

1 糖尿病肾病（diabetic nephropathies，DN）

CKD是指各种原因引起的肾脏结构或功能异常，或不明原因的肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降<60 mL/（min·1.73 m2）[由于GFR检测繁琐，临床常使用估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）代替］，持续时间超过3个月的肾脏病。我国CKD患病人数超过1亿，且呈逐年递增的趋势。研究显示，DN已成为我国CKD的主要病因[5］。影响DN进展的因素包括不可改变因素（如年龄、性别、种族、家族病史和糖尿病持续时间等）以及可改变因素（如血糖、血压、蛋白尿、血脂和生活方式等）[6］。其中蛋白尿也是DN发生发展的风险因素和标志物[6］。

1.1 T2DM

1.1.1 达格列净的降糖作用 研究表明，达格列净使T2DM受试者的尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin∶creatinine ratio，UACR）、血糖、体质量及收缩 压（systolic blood pressure，SBP）降 低[7-10］。当eGFR下降时，达格列净降低糖化血红蛋白（haemoglobin A1c，HbA1c）的作用减弱[11］，甚至在CKD 3b~4期[eGFR 15~45 mL/（min·1.73 m2）］时，达格列净没有降低HbA1c[8］。但与沙格列汀的联用能够显著降低HbA1c[9］。另有研究显示，治疗T2DM合并轻度肾功能不全的患者时，达格列净在降低空腹血糖方面优于西格列汀，而西格列汀在降低HbA1c方面更显著[12］。

1.1.2 达格列净的降尿蛋白作用 日本的1项前瞻性、多中心临床研究表明，达格列净降低尿蛋白与其改善家庭自测清晨SBP独立相关[13］。Dekkers等[14］进行的前瞻性、随机、双盲临床试验发现，达格列净降低尿蛋白与其降低eGFR和肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）相关，但达格列净没有使肾小球基底膜的大小选择性和电荷选择性发生显著改变。Heerspink等[15］汇总关于白蛋白尿的临床试验发现，531名DN患者经过达格列净治疗24周后，54%患者UACR降低>30%，46%患者UACR降低<30%，前者的eGFR和SBP在数值上有显著降低，支持上述两项前瞻性研究结果。阳皓等[7］研究发现，达格列净改善早期DN患者的尿蛋白，除了与其降低血糖、体质量、血压有关外，还可能与其降低促炎因子水平相关，包括单核细胞趋化因子-1（monocyte chemokine-1，MCP-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。另一方面，Heerspink等[15］认为，达格列净降低UACR是个体特征，无法通过基线临床特征或代谢变量的改变预测达格列净治疗的尿蛋白减少。Petrykiv等[11］研究表明，在eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）时，达格列净降低体质量、血压、UACR的作用不受eGFR影响。

1.1.3 达格列净能够可逆性地改变肾脏血流动力学 达格列净应用过程中出现eGFR降低，但肾功能未恶化[16］，或者停药后eGFR能够恢复基线水平[9，14］。Van等[17］进一步研究显示，达格列净会降低eGFR，但不增加肾血管阻力，因此达格列净可能是通过舒张肾小球后血管而非收缩肾小球前血管来实现的。

1.1.4 达格列净的性价比研究 荷兰的1项研究发现，相较于二肽基肽酶IV抑制剂，达格列净组T2DM患者肾脏和心脏并发症的发生率更低，可节约治疗成本，延长寿命，具有较高的性价比[18］；泰国的1项研究也证明了达格列净具有较高性价比，尽管达格列净药物成本高，但其对心力衰竭和CKD患者具有临床益处，延长寿命[19］。因此，中国T2DM防治指南（2020年版）指出，eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病肾病患者，若无禁忌，均需使用SGLT-2i类药物。

1.2 1型糖尿病肾病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）

研究发现，达格列净使T1DM受试者的HbA1c和体质量降低，但增加了此类患者发生糖尿病酮症酸 中 毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的 风 险[20］。Groop等[21］研究发现，达格列净能降低T1DM患者的UACR，但达格列净对1型糖尿病肾病的影响需要进行前瞻性研究。

2 非糖尿病肾病

非糖尿病肾病，即非糖尿病所致CKD，以区别于DN。DIAMOND（effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease）试验[22］是一项前瞻性、随机、双盲的临床交叉试验，受试者主要是IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）和高血压肾病等非糖尿病肾病[eGFR 25~75 mL/（min·1.73 m2）］患者，达格列净或安慰剂治疗6周后，达格列净没有影响尿蛋白的变化，但观察到达格列净组的eGFR出现急性和可逆下降以及体质量下降。

2.1 IgA肾病

在270名IgA肾病受试者组成的DAPA-CKD（the dapagliflflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease）试验亚组中，与安慰剂相比，达格列净降低了IgA肾病患者的尿蛋白，延缓CKD的进展，并具有良好的安全性[23］。

2.2 FSGS

Rajasekeran等[24］以人-啮齿动物为研究对象，其中有10名eGFR>45 mL/（min·1.73 m2）的FSGS患者，研究达格列净对FSGS的影响，结果发现，达格列净的短期治疗不会改变患有FSGS的人类或啮齿动物的肾血流动力学状态或减轻尿蛋白，这可能与FSGS患者肾实质SGLT-2表达下调有关。

3 DAPA-CKD试验

在DAPA-CKD[eGFR 25~75 mL/（min·1.73 m2）］研究中，DN患者占58.3%（n=2 510），非糖尿病肾病患者占41.7%（n=1 794），非糖尿病肾病患者中主要为慢性肾小球肾炎，其次为缺血性肾脏病/高血压病性肾损害，随访2.4年[25］。达格列净组主要肾脏不良事件（eGFR持续下降至少50%、终末期肾脏疾病、肾脏或心血管死亡的复合终点）以及全因死亡率的风险降低，且在DN及非糖尿病肾病中并无差异，最终因其有效性提前终止试验[3-4］。以CKD 4期患者为研究对象的亚组，与DAPA-CKD试验中观察到的总体获益一致，且无风险增加[26］。这也促使美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2021年4月30日批准达格列净用于CKD的治疗。Kohn等[27］发现，在DAPACKD试验中，无论是否合并T2DM，无论CKD是何类病因，达格列净对肾脏结局的影响不因此而改变。

4 达格列净治疗CKD的机制

目前已知晓达格列净抑制近端肾小管细胞重吸收葡萄糖的经典作用机制，但是其降低尿蛋白、CKD不良事件，延缓CKD的进展等作用不能用其降低血糖解释。经过不断探索，目前对其肾脏保护作用机制的研究已经取得部分进展。

4.1 恢复管球反馈

DN早期近端肾小管细胞重吸收钠-葡萄糖增加，到达致密斑的钠离子减少，管球反馈减少，致使肾脏血流增加，肾小球高滤过，导致蛋白尿[28］。达格列净通过抑制SGLT-2受体，恢复受损的管球反馈，使入球小动脉收缩，出球小动脉扩张，降低肾小球滤过压，减少尿蛋白，延缓肾脏病的进展[8，28］。

4.2 抗炎、抗氧化应激、抗纤维化作用

临床试验表明，达格列净使早期DN患者的血液中MCP-1、IL-6、TNF-α等促炎因子降低[7］。近端肾小管细胞（proximal tubular cells，PTCs）试验表明，达格列净通过抑制高糖诱导的高迁移率族框1（high mobility family box 1，HMGB1）-晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）-核因子-κB（nuclear factor-κB，NFκB）信号通路，降低DN中炎症、氧化应激和纤维化标志物的表达和分泌，包括丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超 氧 化 物 歧 化 酶（superoxide dismutase，SOD）、MCP-1、细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、纤连蛋白（fibronectin，FN）、1型胶 原酶（typeⅠcollagenase，COL-1）等[29］。研究发现，达格列净使早期DN大鼠KIM-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋 白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、vanin-1和尿N-乙酰-B-氨基葡萄苷酶显著减少，恢复肾小球肾素的表达，甚至逆转肾脏组织病理改变[30］。这可能是通过减轻DN的炎症、纤维化及细胞凋亡，来改善高糖诱导的肾小球和肾小管损伤。

1型糖尿病肾病动物实验发现，达格列净通过抑制高糖毒性，进而抑制信号传导转录激活因子1/转化生长因子-β1（signal transducer and activator of transcription 1/transforming growth factor-β1，STAT1/TGF-β1）通路激活[31］，或降低O-GlcNAcylation和减少肾小管缺氧，改善肾小管间质纤维化[32］。2型糖尿病肾病动物实验发现，达格列净通过抑制高糖，进而抑制elf2α-ATF4-CHOP通路，调节内质网应激介导的细胞凋亡[33］；Shimaa等[34］研究表明，达格列净减轻2型糖尿病肾病大鼠的炎症、纤维化及细胞凋亡具有剂量依赖性。

以上无论临床试验还是基础实验，无论T1DM型DN，还是T2DM型DN，无论动物实验，还是细胞实验，均显示达格列净具有抗炎、抗氧化应激、抗纤维化的作用，最终延缓DN的慢性进展，为达格列净应用于DN提供有力的理论支持。

4.3 调节肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的活性，抑制肾脏局部RAS，改善肾小球高滤过

RAS是反映肾脏血流动力学和肾脏损害的重要激素，其成分主要集中在肾脏局部，肾脏局部RAS的激活是DN肾脏损害的重要机制[35］。研究表明，SGLT-2抑制剂通过抑制肾内RAS的激活以发挥肾脏保护作用[36］。Shin等[37］研究证明，治疗12周后，与生理盐水治疗组大鼠相比，达格列净和伏格列波糖均明显降低DN大鼠的血糖、尿微量白蛋白、尿血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和尿血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）水平，其中达格列净组尿AGT水平的抑制作用比伏格列波糖组更为显著，这可能是达格列净通过抑制DN大鼠的肾脏RAS成分表达以实现对肾脏的保护作用。

4.4 降压、降糖、降尿酸、调脂、减轻体质量等综合作用保护肾脏

无论DN是否合并eGFR的下降，达格列净均有降低血糖、体质量、血压等作用，使DN患者的全身代谢状态得到改善，以延缓CKD的进展[8-10］。

5 肾脏安全性

达格列净作用于肾脏并且从肾脏排泄，所以达格列净治疗CKD是否具有良好的安全性，一直是临床医生及科研工作者关注的焦点。

5.1 低血糖

Fioretto等[10］发现，2型糖尿病肾病（CKD 3a）受试者发生低血糖事件，在达格列净组与安慰剂组的概率分别为12.5%、13.7%，并且都主要发生在使用胰岛素的受试者；2型糖尿病肾病（CKD 3b～4）受试者发生低血糖事件，在达格列净组与安慰剂组相似，达格列净组未出现严重低血糖，安慰剂组3名受试者（4.3%）出现了严重的低血糖[8］。在DAPACKD试验中，各种病因的CKD受试者中发生严重低血糖的概率相似[4］。因此，达格列净并不增加低血糖或严重低血糖的发生风险。

5.2 泌尿/生殖系感染

研究发现，相较于安慰剂组，达格列净使2型糖尿病肾病（CKD 3～4）受试者更容易发生生殖器感染[8，10］；非糖尿病肾病患者中达格列净组发生泌尿系、生殖系感染各1例（2%），而安慰剂组未出现[22］；但CKD受试者中很少发生泌尿系及生殖系严重感染或因其而停药[3］。

5.3 DKA

2型糖尿病肾病（CKD 3a）、非糖尿病肾病以及各种原因的CKD患者中，达格列净组均未出现DKA[3，10，22］，而安慰剂组的CKD患者出现2例（n=2 149）[4］。但是达格列净增加了T1DM患者发生DKA的风险[20］。

5.4 骨折或截肢

研究发现，CKD 3a期的2型糖尿病肾病受试者均未发生骨折[10］；非糖尿病肾病受试者达格列净组出现1例（2%）骨折，而安慰剂组未出现，两组均无截肢发生[22］，因此达格列净不增加CKD患者的截肢风险[4］。

5.5 与肾功能相关的不良事件

研究发现，2型糖尿病肾病（CKD 3a）受试者中达格列净组有1人（0.6%）发生低血容量肾损害/肾衰竭，而安慰剂组有2人（1.2%）发生此事件[10］。Dekkers等[8］研究表明，2型糖尿病肾病（CKD 3b～4）受试者应用10 mg达格列净时更容易发生与肾功能相关的不良事件（25.8%），而安慰剂组、达格列净5 mg组发生率分别为13%、6.9%，但出现急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的3名受试者均来自安慰剂组。而在非糖尿病肾病受试者中，达格列净组出现1例（2%）AKI，安慰剂组未发生[22］。

5.6 容量不足

在2型糖尿病肾病（CKD 3a）研究中，3名（n=160）达格列净组受试者出现低血压或脱水，而安慰剂组未出现[10］；2型糖尿病肾病（CKD 3b～4）受试者出现容量不足，在安慰剂组与达格列净组之间没有差异[8］；非糖尿病肾病受试者安慰剂组出现1例（2%）低血压，而达格列净组未出现[22］。

5.7 肿瘤

非糖尿病肾病患者达格列净治疗期间诊断1例结肠癌，安慰剂组未出现[22］。

5.8 Fournier坏疽

安慰剂组确诊1例Fournier坏疽病例，而达格列净组中未出现[4］。

综上所述，达格列净降低DN患者尿蛋白、体质量、SBP等，在2型糖尿病肾病治疗中具有较高性价比，中国T2DM防治指南（2020年版）推荐其应用于eGFR>45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病肾病患者；达格列净减少CKD患者的不良肾脏事件发生率及全因死亡率，且不受是否合并T2DM以及CKD病因的影响，FDA已经批准达格列净治疗CKD的适应证；对于达格列净的肾脏保护机制，目前认为可能与恢复管球反馈，抗炎、抗氧化应激、抗纤维化作用以及降压、降糖、降尿酸、调脂、减轻体质量等综合作用有关；另外达格列净在CKD患者中具有良好的安全性及耐受性，同时应该注意其可能发生的不良事件。

但目前达格列净治疗非糖尿病性肾病的专项研究较少，非糖尿病肾病患者从达格列净中获益的机制尚不清楚；达格列净治疗1型糖尿病肾病的研究较少，需要前瞻性研究来确认达格列净在此类人群中的安全性及有效性；尽管已有部分进展，但达格列净的肾脏保护作用机制尚不完全清楚，正在进行的一项相关前瞻性研究[38］，将有望加深人们对SGLT-2抑制剂肾脏保护机制的理解。相信随着对达格列净肾脏保护机制的深入研究和大型临床试验的进行，将加深对CKD的了解，为广大CKD患者的有效治疗提供更好的选择，减轻家庭、社会负担。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突