SOX家族在肿瘤中应用的研究进展

2023-01-04王立晓王新立

山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报 2022年5期

王立晓黄虎王新立

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东泰安 271016；2.山东第一医科大学第二附属医院病理科，山东泰安 271000

在全世界范围内，恶性肿瘤的发病率迅速上升。通过早期精准诊断，进行临床分期和综合评估，选择最佳的治疗方案尽早积极治疗，可明显提高肿瘤患者的生存率。随着基因分子水平研究的不断深入，越来越多的肿瘤细胞信号通路被发现，临床研究表明，通路中特定基因的扩增、表达状态与靶向、化疗药物的有效性密切相关[1］。伴随着病理学技术的发展，肿瘤的分子病理诊断已成为肿瘤检测的重要手段之一。通过分子病理，寻找肿瘤中的基因改变，对肿瘤的个体化治疗有着重要意义。SRY相关高迁移率族蛋白（SRY-related HMG Box，SOX）属于高迁移率族蛋白（high mobility group，HMG）的一个亚类，研究表明，SOX家族基因在多种肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和转移过程中起重要作用[2］。本综述主要探讨SOX家族基因对肿瘤的作用及临床应用前景。

1 SOX家族

1.1 SOX家族分组

SOX家族包括许多转录调控因子，通过HMG结构域介导DNA结合。该结构域包含约79个氨基酸残基，具有6个核心序列WWCAAW（W=A/T）[3］。根据HMG结构域的氨基酸序列，SOX因子被分为A至H组。在HMG结构域外，同一组中氨基酸序列和蛋白质结构域的整体结构具有很强的同源性。SOXA组只包含性别决定基因（sex-determining gene，SRY），其在哺乳动物的Y染色体中编码。虽然SRY的HMG盒在物种之间高度保守，但该区域之外的序列在哺乳动物物种之间存在高度差异。SOXB组被分为两个子组。SOXB1组由SOX1、SOX2和SOX3组成，这些家族成员有较短的N端序列，是HMG结构域和HMG结构域后的长C端序列。SOXB2组由SOX14和SOX21组成，不仅具有与SOXB1组相似的HMG结构域，而且与它们共享一个短的碱性氨基酸序列，称为“B同源性”。与SOXB1组不同的是，SOXB2组在C端序列中有一个抑制域[4］。SOXC组包括SOX4、SOX11和SOX12，它们共享一个非常保守的C端区域和一个33个残基的反转录激活域，形成特定的螺旋构象，具有不同的反转录激活能力。近年来，SOXC组基因与肿瘤的临床相关性得到高度关注。由SOX5、SOX6和SOX13组成的SOXD组较为独特，有一个长N端序列，包含一个螺旋-螺旋结构域，允许与其他SOXD组蛋白二聚。SOXE组包括SOX8、SOX9和SOX10。SOXF组包括SOX7、SOX17和SOX18。哺乳动物特异性SOXG组（SOX15）和SOXH组（SOX30）蛋白在结构上分别与SOXB1组和SOXD组蛋白相关。

1.2 SOX因子在发育过程中的作用

SOX家族作为转录因子在发育过程中起到关键作用。SRY发现后不久，就有20多个SOX基因被鉴定出来，并强调了它们在许多基本发育过程中的关键作用[3］。

肺最初起源于早期胚胎的前肠，随后通过连续的假腺期、小管期、终末囊状期和肺泡期分化为多种肺细胞类型。一些信号通路，以及转录因子、生长因子、细胞外基质和微小核糖核酸（microRNA，miRNA）已经被证实有助于肺的发育和成熟。近年来的研究表明，SOX基因家族成员在肺组织的发生和维持中发挥了重要作用。迄今为止，已知SOX基因家族中至少有4个成员参与肺器官发生，分别是SOX2、SOX9、SOX11和SOX17基因[5］。SOX2从前肠向成熟肺表达，在呼吸上皮、气管、气道分支和Clara细胞的增殖分化中发挥关键作用。SOX9在整个肺形态发生过程中均有高表达。SOX11参与了肺组织的重塑。SOX17是早期内胚层形成所必需的，具有激活细胞周期并重新启动成熟肺细胞的多能祖细胞行为。

此外，SOX家族在神经发生、神经嵴发育、视网膜发育、心血管系统发育软骨细胞分化、骨骼发生和造血等发育过程以及初级性别决定中发挥作用。Haslinger等[6］研究表明，SOX11参与了成年神经发生中未成熟神经元阶段特定基因表达程序的转录调控。SOX4与SOX11协同作用，促进神经元分化[7］。SOX4和SOX11在HMG结构域和C末端尾部具有高度同源性[8］，关系十分密切，都是结合DNA并以不同的效率激活体外转录。SOX4和SOX11的过表达导致神经元标志物的过早诱导，而这两种因子的缺失则会诱导发育中的神经系统凋亡，SOX4和SOX11水平的降低导致成熟神经元数量的减少和神经突长度的减少[9］。SOX4在胸腺中激活前B淋巴细胞的扩张和T淋巴细胞的分化。SOX17参与心血管发育、胎儿造血干细胞维持、血管生成等发育过程。SOX6参与促红细胞生成素信号转导，促进红细胞存活、增殖和成熟。SOX9激活SOX5和SOX6基因的表达，它们共同组成了“SOX三人组”，在软骨细胞发育的后期阶段合作激活软骨特异性基因。SOX4和SOX11促进骨骼祖细胞存活，并控制骨骼的生长模式[10］。SOX10基因是第一个被发现与神经嵴发育有关的SOX基因，该基因的失活性突变导致人类瓦登伯革氏症候群IV型[11］。

为了确保这些复杂过程的实现，多种遗传途径参与SOX蛋白表达调控，主要包括：（1）对表达水平的组织特异性和及时调控；（2）对SOX蛋白翻译后修饰的调控；（3）调控伴侣蛋白的招募。miRNA（如124、145、200和500家族成员）参与调节SOX蛋白的表达，通过控制反转录和反转录特性来调控SOX蛋白功能的改变[12］。翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化和糖基化等[13］。

2 SOX因子在肿瘤中的表达情况及作用

SOX蛋白似乎在不同阶段的不同癌症中既具有致癌作用又具有抑癌作用[14］。SOX基因家族的不同成员可能在各种类型的肿瘤中发挥不同的作用，有些SOX因子在肿瘤中表现出致癌基因的特性，促进肿瘤的发展；有些SOX因子可能作为肿瘤抑制基因，抑制癌细胞的生长。SOX家族成员可能作为肿瘤抑制基因、致癌基因或两者同时存在，可能的遗传和表观遗传机制包括DNA甲基化、DNA拷贝数改变和miRNA表达异常等受到刺激或丧失能力。因此，SOX蛋白的失调（上调或下调）可能导致癌症的进展[15］。

2.1 SOX因子对肿瘤的促进作用

有研究表明，SOXC组成员的上调可能是某些癌症进展的关键因素[7］。有研究显示，SOX4和SOX11的表达在不同类型肺神经内分泌肿瘤中特异性升高[16］。SOX4和SOX11似乎在肺癌中起致癌基因的作用，尤其是在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中，SOX4和SOX11，连同它们在肺神经内分泌细胞干细胞中的作用，可能是SCLC发展的必需因素。SCLC是一种具有神经内分泌特征的肺癌亚型，是一种异常侵袭性恶性肿瘤，具有高增殖指数和异常强烈的早期转移倾向。研究发现，在SCLC中，SOX4和SOX11的表达水平显著高于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），SOX11的差异尤其显著[17］。在NSCLC患者中，SOX4蛋白表达与TNM分期呈正相关，与总生存差呈正相关[16］。在NSCLC患者中的多态研究进一步证实了SOX4与肺癌发生的关系。研究提示，SOX4基因突变与NSCLC的病理分期相关[18］。

除SOXC组成员以外，还有一些SOX因子参与肺癌的发生与进展。前期动物实验发现，肺上皮细胞中SOX2的高水平表达有利于促进肺癌的发生[19］。SOX9和SOX18在肺癌中也表现出癌遗传特性，SOX9在肺腺癌中表达上调，与肿瘤进展及预后不良相关[20］。

除肺癌以外，在许多其他肿瘤中，包括胶质瘤、淋巴瘤、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌及恶性黑色素瘤等，也明确了SOX因子的表达水平可能与肿瘤进展和不良预后密切相关。研究证明，SOX6可作为判断胶质母细胞瘤预后的重要标志物[21］；SOX2在胶质瘤起始细胞中大量且特异地过表达，并赋予其干细胞潜能和化疗耐药性。与健康脑组织相比，胶质瘤中SOX11信使核糖核酸（mRNA）增加，提示SOX11在恶性转化和/或细胞存活中起作用[22］。Mozos等[23］证明SOX11是cyclinD1阳性和阴性套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的高度特异性标志物。SOX11现已广泛应用于MCL的辅助诊断中，在经典MCL中，SOX11常高表达，但在较为惰性的MCL中不表达。在慢性淋巴细胞白血病中，SOX11的表达与不良预后标志物如免疫球蛋白重链可变区域突变状态相关[24］。SOX17参与结直肠癌细胞的侵袭[25］。在前列腺癌中，SOX7、SOX9和SOX10参与前列腺癌的侵袭性进展行为，SOX7和SOX9被认为是前列腺癌患者的预后标志物【16】；SOX4在前列腺癌中表达上调，高Gleason评分可能与此相关。在乳腺癌中，SOX4有助于乳腺癌的转移、扩散，在三阴性乳腺癌患者中被发现异常过表达[16］；SOX4的表达和/或活性与乳腺癌患者的总体预后不良相关，尤其是基底细胞亚型乳腺癌患者[26］。在乳腺癌中，SOX11的高表达与临床预后差直接相关，SOX11被认为有助于导管癌原位癌进展为浸润性乳腺癌。基底样乳腺癌是乳腺癌的侵袭性的形式，SOX11是基底样乳腺癌生长所需的唯一转录因子，因此，SOX11可以成为这种癌症类型治疗的潜在靶点[16］。SOX15在胰腺癌的发展和癌变中有着重要作用[27］。在恶性黑色素瘤中，SOX10的上调促进黑色素瘤细胞的增殖。在骨肉瘤、软骨肉瘤和脊索瘤中，SOX2和SOX9在大多数情况下普遍上调[28］。SOX11在胰腺实性假乳头状瘤中高表达[29］。SOX11在脂肪肉瘤和肾母细胞瘤中过表达，在侵袭性纤维瘤病中特异过表达[30］。

2.2 SOX因子对肿瘤的抑制作用

SOX转录因子除了具有致癌特性外，还在多种肿瘤的发生发展中发挥抑制作用。SOX7是一种在大多数NSCLC中被沉默的新型抑癌基因[31］。SOX7在肺腺癌中的表达下调是该类型患者预后不良的标志，这表明SOX7可能作为肺腺癌的预后生物标志物。SOX1的下调与肝细胞癌的不良预后和肿瘤发展相关[32］。SOX17表达的降低与黑色素瘤进展相关。SOX11最近被认为是一种潜在的肿瘤抑制因子，SOX11过表达抑制了体外前列腺癌细胞的迁移和侵袭[16］。在胃癌中，研究表明SOX11具有抗肿瘤活性，SOX11被认为是一种肿瘤抑制因子，且与预后呈正相关，SOX11可能是胃癌的独立预后因素[33］。有研究发现，SOX11的过表达对于卵巢癌患者是一个积极的因素，SOX11的上调保证了良好的预后，并与更好的生存相关，因此SOX11在卵巢癌中是一种肿瘤抑制因子，其上调可为卵巢癌的有效治疗铺平道路[34］。

最近的研究发现SOX转录因子参与了众多恶性肿瘤的发病机制，并且证实SOX转录因子在癌症进展或抑制中的重要作用。但是，SOX转录因子在癌症中有时会起双刃剑的作用，例如，SOX9在宫颈癌中同时具有肿瘤抑制和肿瘤促进作用[35］。