首乌藤致亚急性肝功能衰竭1例

王芳 谢青 赖荣陶

患者，女性，46岁，因“乏力、纳差半月加重伴意识障碍1 d”于2019年6月6日入院， 患者于2019年3月30日为调理肠胃功能开始服用中药汤剂(内含首乌藤)，期间发现皮肤、巩膜黄染，无明显不适症状未予重视。2019年5月12日常规体检发现ALT 668 IU/L，AST 497 IU/L，予中药(成分不详)护肝治疗。2019年5月24日起患者皮肤巩膜黄染进一步加深，出现恶心、纳差、乏力，且消化道症状逐渐加重，2019年5月30日停服首乌藤汤药。2019年5月31日就诊于上海市松江人民医院，查：ALT 2 243 U/L，AST 2 516 U/L，总胆红素(TBil)221 μmol/L,直接胆红素(DBil)148 μmol/L，凝血酶原时间(PT)21.2 s，予以护肝治疗，2019年6月6日出现昏迷，皮肤黏膜黄染进一步加深，无扑翼样震颤，立即转至上海瑞金医院急诊，予护肝、降酶、降血氨等治疗后神志转清，为进一步诊治，以“亚急性肝衰竭”收治入院。入院查体：神清，精神可，尚可对答，反应略迟钝，数字连接试验可完成。 面色晦暗，皮肤巩膜黄染，蜘蛛痣(-)，肝掌 (-)，无瘀点瘀斑，全身浅表淋巴结未及肿大。心肺(-)。腹软，无压痛及反跳痛，未见腹壁浅静脉显露，肝脏深吸气时肋下可触及，脾未触及，Murphy征(-)，肝区肾区叩击痛(-)，移动性浊音(-)，下肢水肿(+)，NS (-)。入院后查血常规正常，尿常规：尿胆原阳性(++)，胆红素阳性(+++)；凝血功能：PT 22.4 s，INR 1.94，Fg 0.9 g/L，葡萄糖 6.43 mmol/L；血生化：前白蛋白 38 mg/L ，ALT 374 IU/L，AST 240 IU/L，AKP 130 IU/L，γ-GT 44 IU/L，TBil 405.6 μmol/L，DBil 207.6 μmol/L，总蛋白 40 g/L，白蛋白 27 g/L，白球比例 2.08，胆汁酸 241.2μmol/L，肾功能、血脂正常；自身抗体检测：抗双链DNA IgG 271.5 IU/mL，抗核抗体(-)，M2抗体 (-)，抗SSA抗体(-) 抗Ro-52抗体(-)，免疫球蛋白IgG 1 180 mg/dL(-)；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒血清标志物均阴性。腹部B超示：胆囊壁增厚水肿，胆囊未充盈，脾静脉增宽，肝、胰体、肾未见明显异常，双侧胸腔未见明显积液，腹腔未见明显积液；腹部MRI提示肝损改变，脾静脉增粗迂曲，少量腹水，慢性胆囊炎，胰腺形态饱满，无肝脏萎缩。排除嗜肝及非嗜肝病毒感染，排除酒精性肝病、代谢性肝病等，临床诊断：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分(极可能)，严重程度4级。予以异甘草酸镁、促肝细胞因子、门冬氨酸鸟氨酸、谷胱甘肽等降酶、护肝、降血氨，并予白蛋白、冰冻血浆等对症支持治疗，患者入院第3天出现严重皮疹，密集分布在胸腹部、上肢手臂，皮疹鲜红色，直径2～3 mm，部分融合成片，压之退色。予H1受体阻滞剂抗过敏治疗，症状缓解不明显，考虑存在药物诱导的超敏反应，请皮肤科会诊后予以加用甲强的松龙4 mg治疗后，皮疹逐渐消失，期间数次复查抗双链DNA IgG 及其他各项自身免疫性抗体均正常，于2019年9月16日要求出院，回当地医院治疗，出院时ALT 91 IU/L，AST 123 IU/L ，AKP 231 IU/L，γ-GT 174 IU/L，总胆红素 325.2 μmol/L，直接胆红素 160.7 μmol/L，总蛋白 49 g/L，白蛋白 33 g/L，白球比例 2.06，甘胆酸 70.29 mg/L，胆汁酸 216.0 μmol/L。出院后患者自行停用激素，在当地患者精神状态差，为求进一步治疗，于2019年9月29日再次入住我院，入院后查血常规：血红蛋白 101 g/L，血小板计数 90×109/L，其余正常；血氨：67.0 μmol/L；凝血功能PT 18.2 s，INR 1.56， TT 23.90 s，Fg 0.9 g/L，纤维蛋白降解产物 5.0 mg/L，D-二聚体定量 2.62 mg/L；血生化：前白蛋白 38 mg/L， ALT 84 IU/L，AST 140 IU/L，AKP 264 IU/L，γ-GT 132 IU/L， TBil 337.7 μmol/L，DBil 166.1 μmol/L， 总蛋白 46 g/L，白蛋白 28 g/L；肾功能：尿素1.8 mmol/L，肌酐37 μmol/L，尿酸 69 μmol/L。腹部B超示：肝脏弥漫性病变，门静脉高压侧支形成，腹腔积液(最深处54 cm)，符合肝硬化表现，胆囊萎缩，胆囊周围软组织水肿；腹部MRI示急性肝损改变，肝硬化，门脉高压，脾静脉增粗迂曲，少量腹水。再次予以保肝治疗，并予甲强的松每日6 mg口服，症状逐渐好转，7 d后各项指标好转，强的松减至每日4 mg口服，11月27日复查凝血功能、血常规正常，前白蛋白 72 mg/L,ALT 85 IU/L，AST 88 IU/L,AKP 249 IU/L，γ-GT 240 IU/L, TBil 110.4 μmol/L，DBil 53.0 μmol/L，总蛋白 52 g/L，白蛋白 36 g/L， 白球比例 2.25，甘胆酸72.80 mg/L，胆汁酸 202.9 μmol/L，患者自觉症状好转于11月28日出院。

讨论2019年，我国一项DILI大型流行病学研究显示，在我国，中草药、抗结核药，非甾体抗炎药等是引起肝损伤的常见原因，中草药占首位[1]。与肝损伤相关的传统中药有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。何首乌为蓼科植物何首乌的干燥块根，首乌藤是何首乌的干燥藤茎，何首乌及首乌藤所含化学成分相似，其主要活性物质为二苯乙烯类、蒽醌类、鞣质类，广泛运用于中药汤剂、中成药、非处方药、保健品及洗护用品中。有学者研究发现，HLA-B*35:01等位基因突变是预测何首乌诱导的肝损伤的潜在生物标志物，表明何首乌诱导的肝损伤与机体免疫相关遗传差异有关[2]。

该患者为女性，有明确服用中药汤剂(首乌藤)史，服用中药后1个月余出现肝功能损害，排除病毒、酒精、遗传、代谢等其他病因。国际上将DILI损伤类型根据生化指标比值R进行分型。R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)。根据测算，患者R值=9.7，为肝细胞损伤型，RUCAM评分9分。在服用首乌藤发现皮肤、巩膜黄染后，该患者仍持续服用，损伤时间长，病情重，出现意识障碍，导致肝功能衰竭。肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损伤，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。药物性肝衰竭是在药物性肝损伤的基础上出现肝细胞大量坏死和肝功能的急剧恶化，出现凝血功能障碍或并发症[3]。

该患者抗双链DNA IgG(ELISA)升高，IgG始终正常，治疗过程中出现严重皮疹，第一次出院后患者自行停用激素，症状再次加重，再入院后继续予以激素治疗，症状改善。当前激素在药物性肝损伤中的应用还存在较大争议，如给药方法、剂量、剂型、给药时间、疗程等。我国《药物性肝损伤诊治指南》指出，激素宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的药物性肝损伤患者，这例患者在疾病重症化、出现皮肤超敏反应的时候及时予激素治疗，取得了较好疗效。

中药所致肝损伤常常难于判断和预防，需要有关部门在制药过程中严格监管，患者应到有医疗资质的正规中医医院或专科就诊，才能在最大程度发挥中医医学优势的同时，尽可能避免药物性肝损伤。药物性肝损伤发展至肝衰竭后，即使停用可疑药物，也很难在短时间恢复，治疗中在合适的时机有条件地使用激素或可提高救治成功率，抓住治疗的黄金时间窗，提高患者生存率。