非酒精性脂肪性肝病基础研究及管理对策

谢扬 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以显著肝细胞脂肪变为主要病理特征的慢性代谢应激性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是胰岛素抵抗综合征的肝脏表型，与代谢综合征组分和2型糖尿病(T2DM)关系密切，NAFLD患者51.34%合并肥胖、22.51%合并T2DM、69.16%合并高脂血症[1]。在全球代谢性疾病患病率持续攀升的背景下，NAFLD也呈全球化流行趋势，普通成年人口NAFLD患病率高达25%以上[1-2]。NASH是NAFLD的严重类型，12%～25%的NAFLD患者处于NASH阶段，可进展为肝纤维化和肝病不良结局[1- 2]。NASH是当前全球肝癌发病人数和死亡人数增长最快的慢性肝病[3]。多项大样本长时间的队列研究显示，肝纤维化是唯一与NAFLD患者肝病死亡或肝移植需求的肝脏病理特征[4]。然而，NASH及其相关肝纤维化的治疗缺乏有效手段。因此，当前需要早期发现并及时治疗NAFL从而预防NASH和肝纤维化，加强NAFLD特别是NASH和肝纤维化进展的基础研究和临床转化研究，并在临床诊疗实践中重视NAFLD相关专科的交流合作和创建多学科诊疗团队。此外，在政策层面上也需增加对NAFLD相关研究和管理的关注和支持，并争取将NAFLD纳入地方或国家层面的慢病管理计划中。

一、NAFLD的病因学研究需加强内在联系

随着基础研究的突飞猛进，近年来对NAFLD病因和发病机制的理解不断深入，从1998年以肝细胞脂肪变和肝损伤因素为基础建立的“二次打击”学说，到如今涵盖遗传易感、表观遗传学、环境危险因素以及分子生物学等在内的广泛的病因学研究。然而，在病因学研究越来越全面的背景下，研究层次单一、研究整体扁平化的问题日趋突出。现有的大多数研究仅着眼于单个因素与NAFLD的联系，而忽视不同因素之间相互作用的复杂内在联系。由于实验设计和研究批次差异等问题，即使对既往研究进行系统回顾也无法获得满意结果，某些研究结果甚至相互矛盾，以致无法综合分析不同的病因研究结果。

最近，一项来自217例西班牙裔脂肪肝高危人群的队列研究为我们提供了一个良好范例[5]。振动控制瞬时弹性成像(FibroScan)检测发现，144例(66.7%)有脂肪肝，28例(13.0%)有肝纤维化。肠道微生物结构和宏基因组测定显示，肝纤维化患者肠道富含普雷沃菌属、霍德曼氏菌属、梭菌科等免疫原性共生体，但缺乏仙人掌类杆菌、偏侧拟甲虫、肠杆菌属和马齿苋科。肝纤维化相关肠菌宏基因组特征性改变涉及尿素循环、L-瓜氨酸生物合成和肌酐降解路径，以及B族维生素和硫辛酸的合成。这些宏基因组变化与偏侧拟甲虫缺乏以及富含普雷沃特拉和霍德曼氏菌属强烈相关。肝纤维化还与L-岩藻糖生物合成相关细菌路径缺乏相关。饮酒(包括中度饮酒)以及NCK衔接因子蛋白2(NCK-2)基因单甘核酸多态性rs3769502和rs7573751也与普雷沃特拉菌丰度增高呈正相关。这些研究结果表明，NAFLD、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌易感的西班牙裔成人肠道微生物组分布图及其相关功能发生改变，进而通过促进氧化应激和前炎环境诱发肝纤维化。微生物群落的特征性改变与NCK2基因多态性共同参与调节这类NAFLD、肝纤维化、肝硬化和HCC高危人群风险模型和疾病预防。该研究的优点是把不同层次的病因整合起来阐明NAFLD和肝纤维化的发病机制，在同一队列内探究了遗传易感性、饮酒、肠道微生物及代谢等不同病因之间的内在联系，将细菌的特定代谢活动与肝脏能量稳态、氧化应激联系起来，并发现这些病因共同决定了患者肝纤维化的有无及其严重程度。这一课题设计思路也在抑郁症的病因学研究中获得高度评价[7]。然而，该研究也存在一些不足之处。例如受试者全部来自西班牙裔， NCK2基因单核苷酸多态性rs7573751较另一欧洲队列更常见；相比之下，高丰度的普雷沃菌属在非西方人群中与富含多糖的相对健康的素食相关[6]。因此，种族差异是不可忽视的引起批次差异的因素之一。

二、NAFLD患者的诊治需要多学科联合关注

虽然NAFLD早已成为全球最为常见的慢性肝病以及美国肝移植患者的首要病因，但因其起病隐匿、病程较长、早期常无症状和肝功能生化指标异常，公众和非肝病医生对其危害的意识淡薄，潜在的广大NAFLD患者往往无法得到有效的筛查，健康体检或临床影像学检查发现的NAFLD往往并未被保健医生、全科医生、内分泌医生等重视，确诊的NAFLD患者亦常忽视改变生活方式等干预措施。这些原因导致NAFLD患者医学管理成为难题，无法做到与高血压病、糖尿病等慢病管理一样完善和普及的治疗与随访监测体系。

NAFLD患者常合并糖尿病、血脂紊乱、高血压、痛风、冠心病、慢性肾病、多囊卵囊综合征等与代谢综合征密切相关的其他疾病，就医时的首诊医生往往并非消化内科或肝脏病学科的医生。一项来自美洲17个国家的调查显示，NAFLD患者除了在消化内科就诊外，更常见的是由基层医生或全科医生提供医疗指导和随访监测意见[8]。然而，糖尿病、冠心病、慢性肾病等慢病的众多诊疗指南往往并未提及NAFLD的筛查和管理，例如在83个国家的糖尿病诊疗指南中，仅20个国家的指南内提及NAFLD[9]。鉴于此，最近美国肝病研究学会联合美国临床内分泌学会共同发表了一份关于NAFLD患者的临床诊断和管理指南，旨在为基层和内分泌科医生提供参考[10]；美国心脏病学会发表科学声明，提醒NAFLD患者心血管疾病风险，并指导在高危人群中筛查和防治NAFLD[11]；中华医学会内分泌学分会则发表了针对成人2型糖尿病合并NAFLD管理的专家共识[12]。然而，NAFLD的干预和管理并未纳入我国与冠心病相关的诊断与治疗、基层诊治和心脏康复等实践指南，这与NAFLD是相对明确的冠心病危险因素的认识相脱节[13]。另一个常常被忽视的NAFLD合并症是慢性肾病。一项纳入122 032例患者的荟萃分析显示，NAFLD将使患者远期3级及以上慢性肾病发病风险升高1.45倍[14]。因此，有学者呼吁重视NAFLD患者慢性肾病的筛查，并建议慢性肾病的临床实践指南需关注并存NAFLD的影响[15]。

三、NAFLD的基础研究和患者管理需要更有力的政策支持

全面、系统的NAFLD基础研究需要大量临床资料、生物样本、健全的数据库，这些都离不开完善的临床队列、规范的生物样本管理、有效的数据共享机制。完善的临床队列对NAFLD患者的筛查策略、随访监测、样本收集提出了更高、更严格的要求，依托于多家医院的通力合作组建“多中心”临床研究平台。规范的样本管理依赖“样本中心”拥有独立于临床的样本登记、储存和取用制度，严格的样本监督和隐私保护也同时提高患者参与临床研究的意愿。有效的数据共享“云中心”是实现临床队列、样本管理、数据分析的基础，临床信息储存于云端是对患者最有力的隐私保护，也便于开展随机双盲的临床试验。这种集“多家医院、生物样本库、云中心”三维一体的临床合作平台的构建需要政府和医院更有力的政策支持。

NASH临床研究网络(NASH-CRN)是由美国糖尿病、消化系统疾病和肾病研究所(NIDDK)于2001年启动和2002年建立的三维一体的临床研究协作平台[16]。组织架构由NIDDK下辖执行委员会，引领各医疗中心、数据合作中心、指导委员会进行更加具体的工作；同时与数据安全监督委员会、行业合作伙伴、生物样本和基因库合作，建立规范的数据和样本管理流程图。NASH-CRN创建以来建立了3500例以上肝活检证实的NAFLD成人和儿童队列，依此分别构建NAFLD成人和儿童数据库，牵头并成功实施了FLINT、PIVENS、TONIC等NASH的大型临床试验，探讨了NASH的自然史、病因学和治疗方案，现已在国际权威期刊发表了一系列研究成果。

NASH-CRN平台的成功经验值得我们学习和参考，不仅可用于指导NAFLD和NASH患者的管理策略，而且也有助于医疗负担沉重已威胁人民生命健康的其他疾病的临床协作研究，目前其他国家和地区尚缺乏足够的政策扶持或在呼吁中的类似平台的构建。就NAFLD筛查和防治政策来看，目前尚无国家级政策关注和支持。以健康中国行动(2019—2030年)为例，重大行动涵盖了心脑血管疾病、癌症、呼吸系统疾病、糖尿病以及慢性乙型肝炎等众多慢病，但是并未关注现已超越乙型肝炎成为我国慢性肝病首要病因的NAFLD；在冠心病和糖尿病章节的考核指标中也未提及NAFLD作为相关危险因素或合并症的筛查和干预策略。由此可见，完善的NAFLD患者管理和以此为基础的NAFLD相关研究需要更有力的政策关注和支持，以阻止当前日趋上升的NAFLD患病率和随之而来NASH相关肝硬化和肝癌的流行态势。