甲状腺疾病与乳腺癌关系的研究进展

梁加政，封紫玉，宋旭东，董星辰，刘磊，甄林林

早在19世纪，许多学者已经注意到甲状腺与乳腺之间的关系，Beatson［1］在1896年曾试图用甲状腺提取物治疗乳腺癌。其中，乳腺癌是女性最常见的肿瘤，约发生在20%的女性人群中，同时也是导致女性死亡的最常见肿瘤［2］。乳腺癌的病因复杂，它的发生与各种因素密切相关，如遗传、环境、社会和行为因素，以及激素和药物的使用［3］。研究表明，乳腺癌与内分泌系统密切相关［4］。而甲状腺作为内分泌系统的重要组成部分，分泌甲状腺激素（TH），在细胞组织代谢以及人体生长发育中起着至关重要的作用［5］。考虑到乳腺和甲状腺同时受到下丘脑-垂体-腺体轴调控，因此甲状腺疾病与乳腺癌之间可能存在相关性，故研究两者的关系有重要的意义。本研究总结了甲状腺功能亢进（甲亢）/甲状腺功能减退（甲减）、自身免疫性甲状腺炎（AITD）和甲状腺癌等甲状腺疾病在乳腺癌发病中的作用以及相关机制的研究进展。

1 甲亢/甲减与乳腺癌的关系

近年来，有关甲亢/甲减与乳腺癌相关性的研究越来越多。一项涉及61 873例甲减病人和80 343例甲亢病人的队列研究显示，甲亢与乳腺癌风险轻微增加有关［SIR=1.11，95%CI：（1.07，1.16）］，而甲减与乳腺癌风险略低有关［SIR=0.94，95%CI：（0.88，1.00）］［6］。最近一篇荟萃分析认为甲亢病人患乳腺癌的风险显著增加，异质性较低［OR=1.12，95%CI：（1.08，1.16），P<0.001；I2=34.9%］，甲减病人患乳腺癌的风险显著降低，没有观察到异质性［OR=0.95，95%CI：（0.91，1.00），P=0.042；I2=0.0%］［7］。也有研究显示甲亢与乳腺癌风险增加的相关性在毒性结节性甲状腺肿病人中更加明显［IRR=1.38，95%CI：（1.16，1.63）］［8］。而Chan等［9］的研究显示较低的促甲状腺激素（TSH）和较高的游离甲状腺素可以预测前列腺癌的发病率，但不能预测乳腺癌、结直肠癌或肺癌的发病率。同样，Hercbergs等［10］在一项研究中没有发现TH导致乳腺癌的证据。此外，Gu等［11］发现甲状腺激素受体（TR）的表达量与乳腺癌的预后密切相关。

由此可见，多数研究都是基于人体中甲状腺相关激素及受体的功能失调来研究甲亢/甲减与乳腺癌的关系。TH分布在人体各组织中，并调节体内的生理功能。血液中TH的主要形式是四碘甲状腺原氨酸（T4），而三碘甲状腺原氨酸（T3）是靶器官中的生物活性形式。T3和T4的绝大部分与血液中的不同蛋白质结合，成为具有生物活性的游离形式，即游离T3（fT3）和游离T4（fT4）。T3和T4的游离形式抑制垂体分泌TSH，而TSH反过来增加fT3和fT4的水平。TH通过与TR结合发挥作用，而乳腺癌组织中同样存在TR。下面就具体论述TH、TR以及TSH与乳腺癌之间的关系。

1.1甲亢/甲减在TH功能失调后参与乳腺癌的发生发展甲亢/甲减会引起TH功能的失调。动物模型实验结果表明，在甲减小鼠体内，低水平的β蛋白表达和肿瘤细胞膜凋亡途径的激活抑制了小鼠乳腺癌细胞的生长［12］。Angelousi等［13］证明了TH促进乳腺癌细胞在体外的增殖，而甲状腺功能低下导致乳腺癌淋巴结转移的发生率较低［转移组fT4水平：（17.68±3.16）pmol/L；未转移组fT4水平：（16.33±3.50）pmol/L］。

Zhang等［14］证明了T3通过调节蛋白激酶B（Akt）信号通路促进乳腺癌细胞增殖，具体机制是T3刺激诱导的微小RNA（miRNA/miR）-204下调促进双调节蛋白（AREG）的表达，AREG上调激活Akt信号通路，而激活的Akt信号通路促进细胞增殖。此外，有研究显示T3可以模拟雌激素，通过与雌激素受体（ER）结合来促进ER阳性的乳腺癌细胞增殖，表明T3对ER阳性的乳腺癌具有促肿瘤增殖作用［15］。在缺乏ER的乳腺癌细胞中，TH的促增殖作用则是由肿瘤细胞表达的整联蛋白αvβ3的胞外结构域上的TR介导的［10］。fT4水平的高低对乳腺癌同样具有影响力。Tosovic等［16］研究结果显示fT4水平与患乳腺癌的风险呈正相关［OR=1.40，95%CI：（1.10，1.77）］，且这种正相关在超重的女性中最为明显［OR=1.51，95%CI：（1.07，2.12）］。然而，也有研究指出T4水平与绝经后妇女患乳腺癌的风险呈负相关［HR=0.91，95%CI：（0.86，0.97）］［17］，这与高丽霞等［18］的研究结论相似。

尽管许多研究已经证实了TH与乳腺癌之间的关系，但所涉及的确切关系和分子机制尚不清楚。因此，进一步研究TH在乳腺癌中的预后作用是有必要的，这对甲状腺疾病病人乳腺癌的预防具有重要意义。

1.2甲亢/甲减在TR表达异常后参与乳腺癌的发生发展TR属于核激素受体超家族，分布于甲状腺、乳腺等多个组织上。乳腺癌组织中已经发现存在甲状腺激素受体β（TRβ）的表达，TRβ的低表达会增加乳腺癌病人对多西他赛和阿霉素的耐药性，从而促进乳腺癌的生长，通过使用TRβ特异性激动剂可以增强乳腺癌病人对这两种药物的敏感性［11］。同样，李英、李宗龙［19］表明TRβ1可能抑制乳腺癌细胞的脉管侵袭和转移。张洋洋等［20］通过体外实验显示，TRβ同功体TRβΔ作为一种功能性TR，能够抑制大鼠乳腺癌细胞增殖并促进其凋亡，其可能机制为TRβΔ降低线粒体膜电位，上调胱天蛋白酶（caspase）-3及caspase-9基因表达，同时促进cas‐pase-3及caspase-9活化，从而促进乳腺癌细胞凋亡。此外，TR与ER/孕激素受体（PR）都作为转录因子在细胞核中起作用，两者具有相似的功能，导致了TR可能成为乳腺癌病人的预后标志物，但二者具体作用机制缺乏深入研究。

1.3甲亢在TSH受体调控失灵后参与乳腺癌的发生发展TSH通过促甲状腺激素受体（TSHR）刺激甲状腺滤泡上皮细胞的生长及分化。TSHR同时也是格雷夫斯病中促甲状腺激素受体抗体（TRAb）的作用靶点。Szychta等［21］研究发现乳腺癌病人的TRAb水平明显高于对照组，证明了TRAb对乳腺癌有预测价值，格雷夫斯病与乳腺癌的相关性很有可能发生在TSHR调控机制中。而有关TSH与乳腺癌风险的研究［22-24］没有发现两者具有明确相关性，其背后的机制还需要进一步研究。

2 AITD与乳腺癌的关系

AITD是人体自身的免疫细胞攻击和损害甲状腺组织的一种疾病。其特征是自身抗原的存在，如甲状腺球蛋白（TG）和甲状腺过氧化物酶（TPO）。血液中可以检测到甲状腺抗原的自身抗体，包括甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、TRAb和甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）。免疫系统在乳腺癌的发生发展中起着复杂的作用，自身免疫因子在乳腺癌的发展中同样发挥至关重要的作用，比如TGAb和TPO-Ab可能与乳腺癌有相关性［7］。

早期研究表明，在乳腺癌病人中，AITD的患病率增加［25-26］。而Sarlis等［27］则没有发现AITD和乳腺癌的相关性。在此之后唯一的前瞻性研究（仅包括15例病例）显示，患病前病人TPO-Ab水平与随后的乳腺癌风险无关［28］。而Tosovic等［16］则认为，TPOAb水平高的女性患乳腺癌的风险较低，但只有TPO-Ab作为连续变量分析时差异有统计学意义。患有AITD的病人会出现甲减，且TPO抗体会在数年内持续处于高水平。因此，TPO抗体水平升高，表明甲减，可能会成为乳腺癌的保护因素。最近两项荟萃分析表明，在AITD病人中，TGAb和TPO-Ab水平的增加与乳腺癌的风险增加有关［7，29］。其中，Chen等［7］的荟萃分析认为TGAb值的升高与乳腺癌风险增加相关，异质性较低［OR=2.57，95%CI：（1.58，4.18），P<0.001；I2=0.9%］；TPO-Ab与乳腺癌风 险 有 更 大 的 相 关 性［OR=2.83，95%CI：（2.03，3.94），P<0.001；I2=0.0%］。这与曾斌等［30］的Meta分析结果相似。AITD与乳腺癌之间存在联系，但因果关系至今仍没有明确。相关的假说列举如下：（1）甲状腺及乳腺组织中均表达钠碘转运体（NIS）和TPO等抗原［31］；（2）甲状腺及乳腺组织中都存在NIS、TPO的mRNA及相关蛋白［32］；（3）乳腺癌组织NIS表达率明显高于周围正常乳腺组织［33］。

3 甲状腺癌与乳腺癌的双向联系

早期研究表明，甲状腺癌和乳腺癌之间存在单向或双向联系［33-34］。单向联系被定义为两种癌症之间的单向关系，也就是说，患原发性癌症会增加患后续癌症的相关风险；双向联系意味着两种癌症之间存在双向或互惠关系，无论哪种癌症先发生，都会增加后续癌症的相关风险。近年来，流行病学资料显示甲状腺癌幸存者患乳腺癌的风险比一般人更大［35-37］。乳腺癌幸存者甲状腺癌发病率也很高。其中，Nielsen等［37］的研究显示乳腺癌幸存者患甲状腺癌的风险是一般人群的1.55倍［95%CI：（1.44，1.67）］；甲状腺癌幸存者患乳腺癌的风险是一般人群的1.18倍［95%CI：（1.09，1.26）］。Chen等［7］发表的荟萃分析认为，甲状腺癌与乳腺癌之间确实存在双向联系。本团队回顾了近年来的相关研究及假说，将通过以下5个方面来解释这种双向联系的存在。

3.1监测偏倚与双向联系甲状腺癌通常是一种惰性的无症状肿瘤，其患病率与筛查程度有关［38］。乳腺癌幸存者的随访主要通过临床检查和影像技术实现，因此这种监测的增加可能导致更高的甲状腺癌检出率。同样，由于大多数甲状腺癌发生在50岁以下的妇女身上，对这些妇女进行乳房X线检查等筛查时可能提高乳腺癌的检出率［39］。

3.2激素与双向联系甲状腺癌病人在手术后需要服用左旋甲状腺素片，一方面为了补充甲状腺素（所谓的TH替代治疗），另一方面是为了抑制甲状腺癌的复发（所谓的TSH抑制治疗）。在病人随访过程中，如果病人依从性差或服药量不足都会引起甲减；反之，服药过量则会使病人处于甲亢状态，最终通过甲亢/甲减来参与乳腺癌的发生发展。前文已经探讨过甲状腺相关激素及受体可能参与了乳腺癌的发生发展。

此外，相关研究证实ER在正常和恶性甲状腺组织上均表达，且恶性甲状腺组织的ER水平高于正常甲状腺组织，ER表达水平升高，会引起细胞周期调控蛋白D表达上调，从而引起甲状腺癌细胞的增殖［40］。此外，雌激素可以通过阻止β蛋白的表达来增强甲状腺癌细胞黏附、迁移和侵袭能力［40］。这使得通过抗雌激素治疗来控制甲状腺癌的转移倾向成为可能。

3.3碘元素与双向联系碘元素是甲状腺合成TH的原料，然而不论摄入碘元素过多或过少都可能引起甲状腺癌［41］。碘元素如何参与甲状腺癌的发生发展目前尚不明确。除了甲状腺之外，胃肠道黏膜、唾液腺以及哺乳期乳腺都可以通过NIS来吸收碘元素。近代流行病学发现生育与哺乳似乎对乳腺具有保护作用，有学者认为这种保护作用来源于哺乳期乳腺组织中NIS的高表达，增强了碘元素的吸收，从而认为碘元素是乳腺的保护因素［42］。Aceves等［43］通过动物实验验证了这个观点。

3.4辐射与双向联系20世纪30年代，患有头癣、痤疮、扁桃体炎、胸腺扩大和产后乳腺炎的人群接受低剂量的体外辐射治疗，随后发现他们患甲状腺癌和乳腺癌的风险增加。受切尔诺贝利、广岛和长崎等电离辐射照射的受害者的甲状腺癌和乳腺癌发病率也显著上升。电离辐射是乳腺癌和甲状腺癌发展的一个公认的危险因素。

自20世纪40年代以来，放射性碘治疗一直被用作甲状腺癌的辅助治疗。乳腺组织中同样具有NIS，因此也可以浓缩碘。这导致哺乳期乳腺组织和非典型或恶性乳腺组织的放射性碘摄取增加。虽然在甲状腺癌治疗期间给乳腺癌的放射性碘剂量预计较低，但放射性碘在乳腺癌发生中的作用不能排除。大量队列研究未能发现乳腺癌与甲状腺癌放射性碘治疗的相关性，甚至有相关研究表明，吸收较高剂量的放射性碘对乳腺癌相关风险有保护作用［44］。因此，放射性碘对乳腺癌风险似乎没有显著的剂量-效应关系。

早期乳腺癌的比例增高得益于乳腺癌筛查的普及，早期乳腺癌的治疗方式是保乳手术及术后放疗。放疗后，乳腺癌幸存者患非乳腺癌第二原发癌的风险比一般人群高10%～50%［45］，其中肺癌、食管癌和血液系统恶性肿瘤与乳腺癌放疗密切相关。然而，很少有研究去评估甲状腺癌是否与乳腺癌放疗有关。乳腺癌放射性治疗后甲状腺癌的风险是否增高需要进一步评估。

3.5遗传易感性与双向联系癌症的发展有很强的家族因素。最近一项对北欧国家双胞胎进行的大型研究估计，遗传性约占癌症风险的33%［46］。甲状腺癌和乳腺癌之间似乎有某种家族联系，一项针对瑞典病人的研究发现，诊断患有乳腺癌的女性的一级亲属患甲状腺癌的风险更高［47］。在所有可能驱动家族关联的因素中，遗传学似乎最能解释乳腺肿瘤和甲状腺肿瘤之间的联系，因为两种癌症中的许多驱动突变是相似的。多发性错构瘤综合征是一种已被公认的遗传性疾病，由抑癌基因PTEN突变引起，可增加乳腺癌和甲状腺癌以及包括子宫内膜癌和胃肠癌在内的其他癌症的风险［48］。最近的一项研究显示，多发性错构瘤综合征会增加同一个体患乳腺癌和分化型甲状腺癌的风险，且PTEN突变个体发生第二原发性恶性肿瘤时，这一恶性肿瘤恰巧是乳腺癌和甲状腺癌的风险最显著（乳腺癌SIR=8.92，甲状腺癌SIR=5.83）［49］。近期，抑癌基因琥珀酸脱氢酶和KLLN的突变被证明与多发性错构瘤综合征有关，此前于2012年完成的乳腺癌、甲状腺癌和肾癌的研究队列显示，8%的PTEN突变阴性多发性错构瘤综合征个体存在琥珀酸脱氢酶的生殖系突变［50］。研究显示基因PARP4可能是原发性甲状腺癌和乳腺癌的易感基因［51］。不同于PARP家族的其他成员，PARP4的独特之处在于它会出现在细胞质中。仍需要更多的研究来确定PARP4调节的生理生化过程。此外，表观遗传的变化可能是至关重要的，包括miRNA和长链非编码RNA（ln‐cRNA）的表达异常、DNA的共价修饰，以及基因组中调节元件的突变。最近，有丝分裂相关的长链非编码RNA（Mitotically-Associated lncRNA，MANCR）被证明是侵袭性乳腺癌的驱动因素［52］。通过全基因组分析，研究人类甲状腺癌中差异表达的ln‐cRNA，发现MANCR在甲状腺癌中同样是上调的［53］。这两项研究证实了甲状腺癌和乳腺癌存在相同的转录调控［52-53］。

相信随着更广泛的基因测序被纳入临床工作中，很快会继续发现新的变异和突变。对乳腺癌和甲状腺癌病人进行完整外显子的测序，可能有助于阐明这一独特人群中新的致病突变位点以及相关风险修饰。

4 总结与展望

综上所述，我们认为甲亢与乳腺癌的风险增加相关，而甲减可以降低乳腺癌的风险。因此，积极治疗甲亢可能降低乳腺癌的风险。AITD如何通过免疫系统参与乳腺癌的发生发展仍需要更深入的研究。甲状腺癌与乳腺癌之间存在双向联系，但因果关系和确切机制仍需要进一步探讨。近年来，甲状腺癌的发病率持续上升，乳腺癌和甲状腺癌之间的双向联系将引起更多的关注，两种癌症的治疗方法也将持续得到改善。我们在临床诊疗过程中要重视甲状腺疾病病人的乳腺癌预防，应进行乳腺癌早期筛查。