2022年美国肝病学会(AASLD)关于药物及草药和膳食补充剂(HDS)所致肝损伤的实践指导

赖荣陶 刘鸿凌 陈成伟 于乐成

药物性肝损伤(DILI)越来越受到医学界和大众的关注，近年来国际上新的DILI指南密集发布和更新，先后有2019欧洲肝病学会(EASL)、2019俄罗斯联邦、2020国际医学科学理事会(CIOMS)和2021年亚太肝病学会(APASL)发布有关DILI的管理指南或专家共识，美国胃肠病学会(ACG)也在2021年5月再版特异质性DILI(idiosyncratic DILI，IDILI)临床指南。在美国，目前有超1000种处方药及超10万种非处方的草药和膳食补充剂(HDS)可供使用。为此，2022年7月美国肝病学会(AASLD)也发布了关于药物和HDS所致肝损伤的实践指导意见[1]，对药物和HDS所致肝损伤的流行病学数据、临床特点、实验室指标、组织学特征、专家观点以及风险分层进行了全面阐述，并提出64条指导说明(guidance statements)，包括支持将Roussel Uclaf因果关系评估量表(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)更新为“改良电子化因果关系评估量表(revised electronic causality assessment method，RECAM)”等，旨在帮助临床医生更好地识别、治疗和预防DILI。本文特对AASLD指导意见所包含的64条指导说明及相关重要内容作一介绍。

一、DILI的分类

DILI从发病机制上可分为三类。其一为直接肝毒性，也称为固有肝毒性，具有剂量依赖性和可预测性。其二为特异质性肝毒性，又可分为免疫特异质和遗传特异质，很大程度上与剂量无关，往往不可预测。就单个药物而言，IDILI并不常见，在大多数获批药物，其暴露后的发病率仅在1/1000～1/100万。IDILI多与异常的免疫反应有关，尽管多数患者就诊时并无皮疹、嗜酸性粒细胞增加或其他超敏反应的表现。其三是间接肝毒性，继发于药物的生物学活性对宿主免疫系统的影响，引起继发性肝损伤，通常与药物剂量无关，潜伏期数周至数月，临床表现多样。间接肝毒性的例证包括继发于免疫检查点抑制剂(ICIs)的免疫介导性肝炎(IMH)和继发于利妥昔单抗的乙型肝炎病毒(HBV)再激活等。

二、IDILI的风险因素

发生IDILI的风险因素与宿主、药物和环境之间复杂的相互作用相关。

(一)药物特性

1. 药物剂量和给药方法：尽管IDILI通常与药物总剂量和给药时长无关，但大多数相关药物的日剂量都超过50～100 mg。在美国，最终需要肝移植的DILI病例中，超过80%的病例每天用药>50 mg。某些药物如咪唑硫唑嘌呤所致的iDILI，增加剂量将增加iDILI的发生风险，减少剂量或延长给药间隔则可改善对药物的耐受性。

2. 药物的亲脂性：药物的亲脂性越高，在肝脏代谢的比例越大(>50%)，则其潜在肝毒性也越大，尤其是在摄入高剂量(>100 mg/d)药物时。

3. 药物的代谢产物：能够形成活性代谢产物的药物，其潜在肝毒性风险也越大。

4. 若体外试验显示药物具有线粒体毒性和抑制胆汁酸转运蛋白的活性，则这些药物引起人体肝毒性的风险也增加。

5. 多个研究显示，同时合用多种肝毒性药物，发生肝损伤的风险也增大。

(二)年龄、性别、种族和民族 因为缺乏基于大样本暴露对照研究的数据，尚不清楚这些因素对DILI风险的确切影响。虽然标准化的DILI发生率随年龄增大而升高，但其部分原因可能是因为随年龄增大处方量增多。

(三)合并症和环境因素 肥胖与他莫昔芬引起的脂肪变性/脂肪性肝炎风险增加相关。有超重、糖尿病、饮酒和慢性病毒性肝炎的患者，使用甲氨蝶呤更易引起进展性纤维化；但在DILIN前瞻性注册研究中，饮酒量与临床结局无关。

(四)宿主遗传风险因素 药物代谢酶和转运蛋白基因多态性可增加对DILI的易感性。蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体型22(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22)基因的错义突变(rs2476601)是所有药物致DILI的危险因素，优势比为1.4。多种HLA等位基因的多态性与特定药物或HDS所致肝损伤相关；不过，多数情况下检测HLA无法预测DILI，但有助于DILI诊断和因果关系的评估。

三、DILI的临床诊断

DILI在很大程度上是一种排除性临床诊断，有赖了解详细病史资料，包括药物暴露史、中止用药前后肝脏生化试验的模式和变化过程，并排查任何可引起肝损伤的其他原因。DILI按R值可分为肝细胞损伤型(R≥5)、混合型(2

DILI的初步实验室检查通常包括血清AST、ALT、ALP、总胆红素(TBil)和直接胆红素(DBil)，而血清白蛋白和国际标准化比率(INR)是肝损伤严重程度的标志。临床上显著的DILI通常定义为以下任一情况：(1)在间隔至少24 h的两个时间点，血清AST或ALT>5×ULN或ALP>2×ULN(或用药前异常基线值的倍数)；(2)血清TBil>2.5 mg/dL，伴血清AST、ALT或ALP水平升高；(3)INR>1.5，伴血清AST、ALT或ALP升高。虽然DILI可表现为较低水平的实验室异常，但高达20%的普通人群可因NAFLD和饮酒等因素导致肝酶指标轻度升高。

详细询问包括草药和HDS在内的用药史，对所有疑似DILI的诊断至关重要。通常，DILI出现在开始使用可疑药物后的6个月内，尽管某些药物导致肝损伤的潜伏期较长(如呋喃妥因、甲氨蝶呤)；但某些超敏反应性DILI的潜伏期仅24～72 h。

关于其他肝损伤病因的排查，首先需要注意与HAV、HBV、HCV和HEV等肝炎病毒感染鉴别。美国DILIN队列初步分析显示，入组病例中有1.3%为HCV RNA阳性；尤其值得注意的是，急性戊型肝炎在临床表现上类似DILI，DILIN数据库的病例血清抗-HEV IgM阳性率占3%。其次，也要注意DILI与酒精性肝病、自身免疫性肝炎(AIH)、Wilson病等遗传代谢性肝病、胆道疾病、低血压、心功能不全、脓毒症等所致的肝损伤相鉴别。根据已报道的某种药物真正引起DILI的例数多少进行量化评估，LiverTox网站(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852)将药物肝毒性简要分为A类(报道例数≥50)、B类(12～49例)、C类(4～11例)、D类(1～3例疑似病例)、E类(无病例报告)和X类(新获批的药物)。

四、肝活检

虽然肝活检不是诊断DILI的必要条件，但其有助于排除其他原因，并有助于评估肝损伤的严重程度。肝损伤的特定组织学模式可能有助于确定肝损伤的其他原因，例如区分特发性AIH和药物诱导的AIH(DI-AIH)。特发性AIH的典型病理组织学特征包括界面性肝炎、淋巴细胞穿入现象、玫瑰花结样肝细胞等，但这些特征并非AIH所独有，因其也可能分别见于89%、34%和4%的DILI病例。然而，DI-AIH在门管区有更多的中性粒细胞浸润，可伴胆汁淤积；但在散发性的特发性AIH病例，可能表现为“慢性肝炎”模式，界面炎中浸润的细胞以浆细胞为主。肝纤维化也有助于区分特发性AIH和DI-AIH。免疫检查点抑制剂(ICIs)引起的DILI(免疫介导的肝炎)，其病理组织学特征与特发性AIH也有较大的不同，且大约1/3达到严重程度的ICI-DILI有可能自发消退。

胆汁淤积性DILI、脂肪性DILI也可分为多种亚类，应注意区分。DILI导致的血管性损伤包括结节再生性增生(NRH)、闭塞性门静脉病(OPV)和肝窦阻塞综合征(SOS)等。NRH和OPV在临床上可呈隐匿性，而SOS可表现为急性或慢性病程。紫癜性肝炎表现为腔隙充血，其发生、发展与雄激素和口服避孕药有关。

肝活检还可提供有用的预后信息。例如坏死程度和胆管反应较重与不良预后相关，而嗜酸性粒细胞浸润和肉芽肿多提示良性结局。美国DILIN研究认为，发病6个月后肝损伤仍未恢复则为慢性DILI，西班牙DILI注册研究认为1年是评估DILI慢性化的最佳截点，而肝活检发现显著的肝纤维化甚至肝硬化则提示慢性DILI。

五、因果关系评估工具

DILI的因果关系评估工具主要包括结构化的评分量表和结构化的专家观点。总体上，结构化的专家观点对DILI的诊断效能与RUCAM量表相近，尽管其在临床实践中很少使用。

迄今已开发的几种DILI因果关系评估量表包括：

(1)Roussel-Uclaf因果关系评估量表(RUCAM)，由国际医学科学组织委员会于1993年首次发布，评分从-10到+14分不等，根据评分结果将药物与肝损伤的相关性分为5个等级。2016修订版的评分范围从-9到+14不等，评分等级与1993版一致。

(2)Maria-Victorino临床诊断量表(CDS)，因被证明不如RUCAM，在临床实践中并未广泛使用。

(3)2004年日本消化疾病周(DDW-J)评分量表增加了药物淋巴细胞刺激试验(DLST)作为选项，尽管日本认为DDW-J优于原始RUCAM，但因DLST试剂并未普及，且可重复性差，因此目前仍未在日本以外的国家使用。

(4)新近修订的电子化因果关系评估量表(RECAM)可在线获取。该半自动化计算机平台的动态分值范围为-6～+20。，其对独立数据库中DILI因果关系的评估至少与RUCAM一样有效。RECAM剔除了RUCAM中的风险因素，对需要排除的病因进行了更详细的评分，以便减少观察者之间的偏倚。但RECAM尚未在世界上其他地区进行测试，有待进一步验证。

六、草药和膳食补充剂(HDS)

HDS在世界各地广泛使用，市售膳食补充剂有的是单一成分，有的是混合成分，可能是自然产品，也可能是人工合成品，而当前市场上的HDS大多含有多种成分。2019年，美国消费者在草药产品上的花费超过96亿美元。DILIN注册研究中HDS约占所有肝损伤病例的20%。绿茶提取物(GTE)和多酚类儿茶素被认为具有抗氧化保健作用，但也可能导致肝损伤。何首乌和GTE相关肝损伤与HLA-B*35:01有关。最近研究表明，与西药肝毒性相比，HDS肝毒性所致的肝衰竭更可能引起患者死亡或需要进行肝移植。

七、IDILI的自然病史和治疗

大多数成人和儿童IDILI的潜伏期为2～24周，尽管有些药物所致DILI的潜伏期很短(<7 d)。近50%的患者为急性肝细胞损伤，而其余患者则表现为急性混合性或胆汁淤积性肝损伤。一旦怀疑发生IDILI，应及时停用可疑伤肝药物。对严重急性肝损伤者需严密监测进展为ALF的风险。出现ALF(凝血肝功能障碍和肝性脑病)的患者应进行紧急肝移植，因其自然恢复的可能性很低(仅约25%)。原有肝病基础的DILI患者发生不良结局的风险更高。

对DILI相关ALF成人患者，尤其是伴有早期肝性脑病的患者，应给予N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗3 d。但对于非APAP所致的ALF儿童患者，短期注射NAC疗效不佳，故不建议在儿童DILI-ALF患者应用NAC治疗。对严重的免疫介导的超敏反应性DILI，包括伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应(DRESS)，常给予糖皮质激素(甲泼尼松龙1 mg/kg)治疗。在某些情况下，短疗程糖皮质激素(1～3个月)并快速减量的疗法可能对肝活检显示具有自身免疫性特征的患者以及ICIs和酪氨酸激酶抑制剂引起的DILI治疗有益。熊去氧胆酸可改善瘙痒症状并促进DILI恢复，但尚需确定最佳剂量和疗程。

八、对乙酰氨基酚(APAP)的肝毒性

APAP是一种广泛使用、随处可得的非处方类解热镇痛药。在北美，APAP过量导致每年约10万人次至中毒救治中心就诊，约5万人次急诊就诊，以及每年至少500例死亡。APAP过量摄入(通常是单个时间点摄入>4 g/24 h)可导致不同程度的急性肝细胞损伤，在24 h观察期内氨基转移酶水平可升至最高水平(通常>1000 U/L)。测量单次摄入APAP后的血药水平，有助于识别那些有发生肝损伤最高风险的患者；测定APAP-宿主蛋白加合物，有助于APAP肝中毒的诊断，特别是对于那些延迟就诊或单次意外过量服用的患者，但目前尚无商业试剂可用。

NAC是一种有效的解毒剂，口服或静脉注射NAC并维持数天的疗程，有助于缓解NAC的肝毒性。在摄入APAP后12 h内用药，可确保APAP对肝脏的损伤最小。APAP肝毒性的实验室检查特点是氨基转移酶水平很高，而胆红素水平常较低；如果出现严重的凝血功能障碍，导致INR延长，则是预后不良的标志。一旦出现肝衰竭的症状和体征(特别是肝性脑病)，则有近1/3的患者最终死亡或需要进行肝移植。

九、四种常用药物所致DILI的监测策略

(一)异烟肼(INH) 据估计美国有1300万人患有潜伏性结核，但每年仅有不到1万例的患者因活动性结核而接受治疗。尽管重度DILI的发生率低于先前的认识，但INH仍然是美国和世界范围内DILI相关ALF的主要原因。新近建议对潜伏性结核，从INH单药治疗6～9个月改为肝毒性风险较低的INH联合其他药物治疗3～4个月。过去40年提出了有关INH治疗时进行肝损伤指标监测的各种建议，例如对所有患者在进行基线评估的基础上，对基线肝生化指标异常、病毒性肝炎、大量饮酒、同时使用其他肝毒性药物、有潜在基础肝病、HIV感染及当前或近期有怀孕计划的妇女，INH治疗期间每月进行肝生化指标的监测；但并未发现这种策略比监测肝炎相关症状更为有效。对35岁以上服用INH的患者也可进行定期的肝脏实验室检查。若教育患者进行自我监测，并在出现肝炎相关症状时及时自我停药，可有效避免ALF和死亡事件的发生。在发生一次DILI发作后再次使用INH，仅有10%的患者会再次发生肝损伤；但再次应用INH仅限于那些有活动性和耐药情况的结核患者。

(二)甲氨蝶呤(MTX) MTX长期治疗可能与肝脏脂肪变性和纤维化的隐匿进展有关。已证明饮酒、基础肝病、糖尿病、高脂血症和肥胖等是MTX治疗加速肝损伤的风险因素。美国风湿病学会关于类风湿性关节炎治疗指南的2021更新版建议，将MTX在疑似NAFLD患者中的使用指征限制为肝生化指标正常且无进展期肝纤维化(3或4期)。美国皮肤病学会银屑病管理指南2020年版建议，对有MTX肝中毒危险因素的患者，在MTX治疗的基线和每年进行FIB-4血清学检测和肝脏瞬时弹性成像检查。建议在MTX治疗的基线和每3～6个月进行肝脏相关实验室监测。肝活检仅适用于瞬时弹性成像结果异常或肝脏实验室检查指标持续升高的患者。建议对所有MTX累积剂量达3.5～4.0 g的患者进行瞬时弹性成像和(或)肝活检。

(三)他汀类药物 数百万高脂血症患者每天使用7种HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类药物。他汀类药物的使用通常安全，但肌痛和肌病可能导致多达10%接受治疗的患者提前减量或终止剂量。早期的研究者曾有担心高达20%应用他汀类药物的患者会出现自限性血清氨基转移酶升高，但临床显著的血清氨基转移酶异常非常罕见。在DILIN研究中，8年内连续入组的1188例患者中仅有22例(1.8%)DILI归因于他汀类药物，既有急性胆汁淤积，也有急性肝细胞损伤，还有少数患者具有自身免疫特征。多项随机对照研究显示，即使是已存在慢性肝病基础的患者，持续性血清氨基转移酶升高的概率在他汀治疗组和安慰剂对照组之间也未见明显差异。而其他一些研究显示，对于代偿期慢性肝病和肝硬化患者，他汀类药物可降低肝细胞癌和肝功能失代偿的风险。因此，US-FDA在2012年更新了关于他汀类药物的使用标签，除了在基线时检测肝脏生化指标，不再要求在他汀类药物治疗过程中对肝脏生化指标进行监测，除非出现新的或无法解释的肝炎症状。由于他汀类药物在肝脏进行代谢，因此应避免对失代偿期肝硬化患者使用他汀类药物；但在评估总体风险和收益后，可根据个体基础情况给予低剂量他汀类药物。

(四)免疫治疗药物 免疫检查点抑制剂(ICIs)是一类单克隆抗体，可单独给药或与其他抗癌药物联合使用，每2～4周给药一次。在美国，有超过50%的进展性实体器官肿瘤患者在应用ICIs治疗。但ICIs治疗可引起免疫介导的肝炎(IMH)或其他免疫相关不良事件(irAEs)，其严重程度根据不良事件的通用术语标准分为五个等级。在临床试验和观察性研究中，IMH的发生率为1%～15%。多数IMH患者在治疗初期的6～12周出现无症状性损伤。接受细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)拮抗剂，特别是联用程序性细胞死亡受体-1(PD-1)和程序性细胞死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂的患者，发生IMH的风险最大。最近研究显示，在进展期肿瘤患者中出现的肝损伤事件，仅30%是真正由DILI所致，其余与肿瘤的肝转移、脓毒症和其他原因所致的肝损伤相关，这就强调了增强CT和MRI评估的重要性。肝活检的典型改变是小叶内或门静脉周围性肝炎，但一般不推荐进行肝活检，除非患者在使用糖皮质激素治疗后仍持续存在3级肝毒性或黄疸。对IMH和其他irAE的监测应从每个治疗周期的基线临床评估和实验室检查开始。对于ALT>1～3×ULN和(或)总胆红素>1～1.5×ULN(1级肝损伤)的患者，建议继续治疗并进行更密切的肝脏生化指标监测。对于ALT 3～5×ULN和(或)总胆红素1.5～3×ULN(2级肝损伤)的患者，应停用ICIs，并考虑每天口服泼尼松0.5～1.0 mg/kg。对于ALT 5～20×ULN和(或)总胆红素3～10×ULN，或有肝功能异常相关症状的患者(3级或更高级别肝毒性)，应永久停用ICIs，并每日静脉注射甲基强的松龙5 mg/kg；对于糖皮质激素难治的患者，可考虑使用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤。在逐渐减少免疫抑制剂用量后，由于存在肝炎复发风险，应继续每2～4周监测一次肝生化指标。IMH患者死亡率<1%，且几乎全部发生在有黄疸的患者。极少数情况下可发生ICIs相关的硬化性胆管炎，肝脏生化试验表现为胆汁淤积模式。

十、生物标志物

目前可用的肝损伤血清标志物(即AST、ALT、ALP)对早期发现DILI既不敏感也不特异，也无法可靠地预测DILI患者的临床结局。开发中的DILI生物标志物大致分为四类：(1)动态性肝损伤标志物，能够量化评估肝细胞损伤的严重程度；(2)机制性生物标志物，旨在阐明肝损伤时肝细胞内相关事件发生的途径；(3)预后性生物标志物；(4)诊断性生物标志物，包括单核苷酸多态性。有关APAP过量中毒的研究显示，谷氨酸脱氢酶和miRNA-122有望成为比ALT更为敏感和特异的肝损伤生物标志物。凋亡指数整合了血清细胞角蛋白18(CK18)全长和经半胱天冬酶切割片段的水平，在发现肝损伤方面也可能比血清ALT更敏感，并且具有潜在预测价值。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种损伤相关分子模式(DAMP)，在血清中存在多种异构体。HMGB1、巨噬细胞集落刺激因子受体(MCSFR)和骨桥蛋白也是有前景的预后性生物标志物。

为了改进DILI的诊断，曾有研究者提出应用药物淋巴细胞刺激试验的方法进行DILI的辅助诊断。美国DILIN测试了多种淋巴细胞增殖试验，但未获得有价值的结果。其他研究小组正在探索基于循环巨噬细胞和人类肝脏类器官的体外测试系统，但尚需进一步验证。为便于推进DILI生物标志物的发现和研究，强烈建议在临床试验和注册研究中采用标准化的生物样本收集方案和统一的病例定义。

附：2022年美国肝病学会(AASLD)对药物及草药和膳食补充剂(HDS)所致肝损伤的64条指导说明(未赋予循证医学证据等级和指导说明的推荐强度)

一、关于药物性肝损伤(DILI)的分类(第1～5条)

1. 临床医生在评估疑似DILI的患者时，应熟悉药物肝毒性的三种主要类型(译者注：固有或直接肝毒性、特异质性肝毒性和间接肝毒性)。

2. 对乙酰氨基酚(APAP)等具有直接肝毒性的药物，如果单次过量使用或长时间使用，几乎可在所有暴露个体引起肝损伤。

3. 特异质性DILI在很大程度上与药物剂量和用药时长无关，且具有发生率低(译者注：对单个药物而言)、潜伏期及临床和组织学特征变化多样等特点。

4. 特异质性DILI据认为是由宿主对药物和(或)其代谢产物异常的适应性免疫反应所致。

5. 间接肝毒性通常与药物剂量无关，其潜伏期和临床表现多样，这与药物对肝脏和/或宿主免疫系统的生物学作用有关。

二、关于特异质性DILI的流行病学和风险因素(第6～12条)

6. 特异质性DILI在一般人群的估算年发病率较低，约为14～19/10万。但在应用电子病历数据记载的、基于药物暴露的研究中，这一发病率较高，达33～40/10万。

7. 抗微生物药物(抗感染药物)、中枢神经系统药物和消炎类药是全球范围内与系列DILI最常相关的药物。但在某些亚洲国家，草药和膳食补充剂(HDS)最常与DILI相关，且HDS相关的DILI在西方国家也越来越多见。

8. 相较而言，药物日剂量、亲脂性及其在肝脏的代谢程度影响DILI的风险大小。

9. 尚无充分证据显示宿主年龄、性别、种族和民族是DILI的易感因素。但某些药物更易引起老年人DILI(例如阿莫西林-克拉维酸和异烟肼)，而另一些药物更易引起儿童DILI(例如丙戊酸盐和米诺环素)。

10. 肥胖和糖尿病等合并症与特定药物所致DILI的发病率和严重程度增加是相关的。但饮酒、吸烟和饮食对DILI易感性的影响尚未确定。

11. 原有肝病基础的患者，在应用某些药物(例如甲氨蝶呤和抗结核药物)时，发生DILI的风险增加。因此，原有肝病基础的患者，在DILI事件发作后出现不良后果的风险也增加。

12. 蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体型22(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22，一种T细胞受体信号关键调节因子)的基因多态性是涉及多种药物和主要族群的DILI遗传性风险因素。多种人类白细胞抗原(HLA)等位基因亦与宿主对特定药物所致DILI的易感性增加相关，但临床检测HLA作为DILI诊断手段的价值尚待确定。

三、关于DILI的诊断和鉴别诊断(第13～18条)

13. 临床显著的DILI通常定义为符合以下情况之一：(1)血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)>5×ULN，或碱性磷酸酶(ALP)>2×ULN(或用药前已经升高的异常基线值的倍数)；(2)总血清胆红素(TBil)>2.5 mg/dL(相当于42.75 μmol/L)，伴AST、ALT或ALP水平升高；或(3)国际标准化比值(INR)>1.5，伴AST、ALT或ALP水平升高。

14. 大多数肝毒性药物在用药初的6个月内导致肝损伤，但偶有较长的潜伏期，或在停用药物后仍可能存在肝毒性(如阿莫西林-克拉维酸)。因此，对疑似DILI患者的评估应包括肝损伤发生前180 d内详细的药物和HDS应用史。

15. R值=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。对特异质性DILI病例应按就诊时的R值分为肝细胞损伤型(R≥5)、混合型(2

16. 对所有DILI病例均需排除其他病因引起的肝损伤。需排除的疾病包括病毒性肝炎、代谢性肝病、自身免疫性肝炎(AIH)和胆胰疾病等。

17. 某些药物与特定的实验室和组织学表型相关，这可能有利于进行因果关系评估。

18. 推荐访问LiverTox网站，以获取文献发表的关于1000余种处方药和60余种HDS导致肝损伤的概况信息。

四、关于DILI患者肝活检的时机和价值(第19～23条)

19. 特异质性DILI的诊断不需要依赖肝活检，但肝活检对于病情严重或病程迁延而诊断不太确定的DILI病例可能有用。然而，对于轻度或自限性肝损伤病例，通常不需要进行肝活检。

20. 肝活检所见特定组织学模式有助于识别某些肝毒性药物，并有助于排除并发的肝病。

21. DILI具有广谱的肝组织学改变模式，一种药物可能与多种组织学模式相关。

22. 肝活检发现疑似DILI的患者存在肝脏嗜酸性粒细胞浸润和肉芽肿，这与较好的临床结局相关。而发生肝细胞坏死或肝纤维化的患者，其临床结局较差。

23. 肝活检可能有助于明确DILI的发病机制，例如线粒体毒素非阿尿苷所致的微泡性脂肪变性和肝细胞坏死。

五、关于DILI的因果关系评估(第24～29条)

24. 目前有三种通用的DILI因果关系评估方法(译者注：RUCAM量表、RECAM量表、结构化专家观点)，各有优势和局限性。

25. 结构化因果关系评估工具(例如RUCAM)整合了用药剂量、用药时长，以及可疑药物和伴随用药或HDS的使用时机，就诊时对实验室、影像学和组织学指标特点的评估，并排除其他原因所致的肝损伤。

26. DILI网络(DILIN)开发的因果关系半定量专家观点评估法在临床实践和前瞻性研究中均可使用，但需要专门的专业知识，这限制了它的普及性。

27. 与初版RUCAM量表相比，新版RUCAM量表改善了用户操作指导，诊断评估更为全面，但仍保留了价值尚不明确的年龄、饮酒和妊娠三个所谓危险因素。

28. 改良电子化因果关系评估量表(RECAM)是一种新开发的计算机化因果关系评估工具，可能比RUCAM量表更具可重复性和可靠性，但尚需进一步验证。

29. 刻意的可疑药物再激发在临床实践中很少采用；但如果有这方面的数据，则有利于因果关系评估。

六、关于HDS的肝毒性、易感因素和临床结局(第30～33条)

30. HDS在全球广泛应用，美国和其他国家对HDS的安全标准过于宽松，导致HDS产品的分类标签不准确、成分掺假和污染成为可能。

31. 膳食补充剂可导致严重肝毒性，其临床、实验室和组织学表型多样。

32. 患者的HLA遗传多态性和服用HDS时的状态，可导致HDS肝中毒的发生。

33. HLA-B35:01与绿茶提取物(GTE)所致的白种人群肝毒性和何首乌所致的亚洲人群肝毒性相关。

七、关于特异质性DILI的自然史、治疗和预后(第34～44条)

34. 绝大多数成人和儿童患者特异质性DILI的表型为急性肝损伤，症状可有可无，通常在发病后6个月内好转，80%的患者无长期后遗症。

35. 在注册研究中，约10%的特异质性DILI患者有发生不良肝脏结局的风险，包括急性肝衰竭(ALF)、肝移植和发病后6个月内死亡。

36. 由于特异质性DILI相关ALF患者的自然存活率较低，仅约25%，因此推荐及早将此类患者转至肝移植中心。

37. 约10%～20%的DILI患者可发生慢性肝损伤，病程持续超过6～12个月。这种情况更常见于胆汁淤积性DILI患者。

38. 下列DILI患者发生不良结局的风险增高：(1)就诊时胆红素和国际标准化比值(INR)较高；(2)血清白蛋白较低；(3)肝活检显示有严重的肝组织坏死和纤维化；(4)存在合并症和原有基础肝病的患者。

39. 特异质性DILI的主要治疗措施包括：停用可疑药物，给予止吐、止痒、补液等对症支持治疗。

40. 对于住院治疗的DILI相关ALF成人患者，短程静脉注射N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗可能有效；但不建议NAC用于儿童患者。

41. 具有下列情况的特异质性DILI患者接受糖皮质激素治疗1～3个月可能有效：有严重超敏反应特征，伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应(DRESS)，以及肝活检显示有自身免疫特征的患者。然而，由于缺乏对照临床研究，糖皮质激素的最佳剂量和疗程尚不明确。

42. 熊去氧胆酸(UDCA)并非DILI患者确定的治疗选择，但UDCA治疗估计是安全的。

43. 去纤苷(Defibrotide)是一种促纤溶剂，被批准用于治疗成人和儿童造血细胞移植所致的中至重度肝窦阻塞综合征(SOS)。

44. 通常应当避免可疑药物再激发，除非可疑药物对于严重或威胁生命的原发疾病而言，预期治疗收益高于继续用药的风险。

八、关于对乙酰氨基酚(APAP)的肝毒性(第45～50条)

45. APAP是一种剂量依赖性肝毒素，若在24 h内摄入剂量>4 g，或数日内持续过量服用，可致急性中央静脉周围肝损伤。

46. APAP过量是美国成人ALF的主要原因。

47. APAP肝中毒的诊断基于APAP过量服用史，单个时间点服用后血清APAP水平升高，并排除引起急性肝细胞损伤的其他原因。

48. 对单个时间点(4 h内)过量摄入APAP的患者，均应给予洗胃和口服活性炭治疗。

49. 在服用过量APAP后的12 h内，静脉应用或口服NAC几乎可完全阻止肝损伤的发生；但如果服用APAP后超过12 h就诊，仍建议予NAC治疗。

50. APAP相关ALF的预后与肝性脑病、凝血功能障碍和酸中毒的程度相关。

九、关于临床实践中DILI的早期发现(第51～60条)

51. 早期发现DILI的最佳方法是对患者进行健康宣教，让患者及时向医师报告相关症状，同时对应用免疫检查点抑制剂(ICIs)、异烟肼和甲氨蝶呤等高风险药物的患者进行前瞻性临床和实验室监测。

52. 鼓励所有医务人员通过MedWatch系统(https://www.fda.gov/safety/medwatch)自愿向美国食品药品管理局(FDA)报告疑似DILI案例。

53. 应用异烟肼等药物可观察到血清肝酶的短暂性升高，继续用药肝酶升高可呈自限性，这可能是由于产生了代谢和免疫适应性。

54. US-FDA和LiverTox网站上有关于肝毒性药物信息的丰富资源，并为药物肝毒性的监测提供了详实的相关文件和建议，包括药物标签和包装说明，这些信息可通过网络获取。

55. 根据现有的背景信息，对不同药物肝毒性监测的推荐意见在细节上各有不同。通常，应具备监测药物肝毒性的常识，和/或咨询肝病专家。

56. 异烟肼肝毒性监测的推荐意见包括教育患者及时(向医护人员)报告新出现的肝炎相关症状。每月一次的实验室监测未见减少临床上显著肝损伤的发生，反而可能导致部分患者过早中断抗结核治疗。但许多专业协会建议对高风险人群进行基线和治疗中的生化指标监测。

57. 推荐每年采用无创性肝脏弹性成像测定对某些药物所致的肝毒性进行监测，这种方法适合对甲氨蝶呤等易致隐匿性肝纤维化的药物肝毒性进行监测，但不太适用于绝大多数其他药物所致DILI的监测。

58. 推荐对所有应用他汀类药物的患者在治疗前进行肝脏生化指标监测。但由于这类药物的肝毒性风险较小(包括原有基础肝病的患者)，因此不推荐在他汀类药物的治疗过程中对其肝毒性进行日常监测。

59. 已知存在代偿期慢性肝病和肝硬化的患者，如有使用他汀类药物的临床指征，则可以而且应当接受他汀类药物治疗。但失代偿期肝硬化患者应在权衡风险与收益的前提下进行个性化决策。

60. 肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的标准管理过程包括在给药前和疗程中进行相关实验室指标的监测，并根据肝损伤的严重程度采取一系列步骤来控制或停止ICIs的使用、加强实验室监测和给予糖皮质激素等治疗。

十、关于DILI的未来研究方向(第61～64条)

61. 目前所用的血清AST、ALT和ALP等指标对早期诊断DILI既不敏感也不足够特异。

62. 由于缺乏客观和可靠的实验室指标来确认某种药物就是导致肝损伤的可疑药物，所以DILI的深入研究受到阻碍。

63. 关于DILI生物标志物的研发方向，目前主要是致力于开发能够改善DILI的诊断和预后，以及能够提供对DILI发病机制进行认识的生物标志物。

64. 全球DILI注册研究应当采用标准的方法和流程进行临床和生物样本的收集及因果关系的评估，以便进行有关DILI流行病学、临床结局和治疗策略的相关研究。