靶向视网膜光凝治疗糖尿病视网膜病变的研究进展

付 梅，易佐慧子，陈长征

0引言

全视网膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)是目前重度非增殖性糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)临床治疗的金标准[1]。但对不合并黄斑水肿(macular edema，ME)的重度NPDR及早期PDR患者而言，早期进行PRP治疗可能会引发ME并导致中度视力下降，甚至出现夜盲、视野缩小、色觉和对比敏感度下降等并发症[2-5]。如果暂不进行临床干预，部分患者可能因依从性差、随访困难而贻误PRP治疗时机，甚至进展为玻璃体积血需要手术治疗[6]。因此，这类患者迫切需要一种新的激光治疗方式，在降低激光相关并发症风险的同时，改善患者预后。日本糖尿病视网膜病变治疗研究委员会研究显示，根据荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)显示的无灌注区(non-perfusion areas，NPA)对NPDR患眼进行选择性光凝，可有效延缓疾病进展[7]。基于此，Reddy等[8]提出靶向视网膜光凝(targeted retinal photocoagulation，TRP)这一概念，即靶向光凝视网膜NPA，这可能会使灌注较好的视网膜组织免受激光损伤，同时达到延缓疾病进展的目的。超广角荧光素血管造影(ultra-wide field fluorescein angiography，UWFFA)眼底成像范围可达200°，可以同时显示糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)患眼后极和周边部NPA[9]，为TRP准确实施创造了有利条件。本文就目前TRP在DR中的应用现状及研究进展做一简要综述。

1 TRP在PDR治疗中的应用

有研究显示，NPA对应的视网膜组织可能仅部分失活，而缺血组织可以继续产生血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)驱动DR进展[10-11]。因此，针对NPA的TRP治疗可能会增加视网膜灌注，降低外层视网膜氧耗，调节神经胶质细胞对VEGF的应答，延缓疾病进展。

Muqit等[12]制定标准化TRP方案，对早期PDR(Ⅳ期)患眼的视网膜NPA及其外0.5～1个视盘直径(optic disc diameter，DD)范围进行TRP治疗。激光参数：光斑直径200μm，光斑间距为1.5个光斑直径，激光能量258mW，曝光时间20ms，曝光次数1 500次，1次完成。结果显示，随访期间所有患者均未出现视力恶化或黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)增加，同时中心视野改善，3mo时UWFFA显示30%的患眼NPA增加，需要重复TRP治疗，6mo时37%的患眼视网膜新生血管(neovascularization，NV)完全消退，33%的患眼NV部分消退，而30%的患眼因增殖活跃进行PRP介入治疗。该研究表明，TRP在短期内具有良好的临床疗效及安全性，同时未引起视网膜结构及功能(包括视敏度、视野和CMT)改变。但不同患者视网膜缺血程度存在差异，其无灌注面积也不完全相同，该方案设定的固定曝光次数可能无法完全覆盖部分患者的视网膜NPA，治疗不充分可能导致VEGF无法下调至预期水平，DR进展仍需PRP干预。

为进一步提高TRP疗效，避免重复激光治疗，Nikkhah等[13]提出扩展TRP(extended targeted retinal photocoagulation，ETRP)方案，光凝范围包括血管弓至赤道部之间的NPA及其外1DD范围，以及赤道部以前的周边视网膜。该研究主要对比ETRP与传统PRP治疗早期PDR(Ⅳ期)的疗效差异。ETRP组激光参数：光斑直径200μm，光斑间距为0.5个光斑直径，光斑强度为Ⅱ级光斑反应，曝光时间200ms。光凝分4次进行，间隔时间为1wk。传统PRP组平均曝光次数设置为1 200～1 600次，余参数(包括光凝时间间隔)与ETRP组相同。结果显示，ETRP方案(71.9%)与PRP方案(64.4%)均能有效延缓PDR进展，但与传统PRP(1 360次)相比，ETRP激光斑平均数量更少(1 202次)，视网膜损伤范围也相对更小。然而，3mo时ETRP组和PRP组其平均CMT均显著增加，且与视力恶化呈正相关。

随后，Vergmann等[14]提出另一种TRP方案—个体化PRP治疗，即仅针对NV所在象限进行视网膜光凝。个体化PRP与传统PRP均分2次完成，间隔时间为1wk。结果显示，低强度的个体化PRP(42%)与传统PRP(40.7%)在延缓早期PDR(Ⅳ期)进展方面无显著差异，6mo时个体化PRP组(48%)与传统PRP组(48.1%)需要补充光凝的患者比例相当。两组患者均未出现显著视力下降，激光副作用(包括视野和暗适应)也未显示出显著差异。这表明个体化PRP可能可以在短期内替代传统PRP治疗早期PDR，激光副作用较小，但其长期疗效尚不明确，目前PRP仍然是多数临床眼科医生的首要选择。

上述研究显示，TRP短期安全性较好，能一定程度延缓DR进展。与PRP相比，TRP旨在治疗视网膜无灌注及缺血区域，使灌注较好的视网膜组织免受激光损伤，避免瘢痕形成。目前，针对PDR的TRP治疗方案尚在探索阶段，尚无不同方案的对比研究验证TRP的最佳执行方式，需要更大样本量、更长随访时间的前瞻性研究进一步验证不同方案的临床疗效及安全性。未来，TRP有可能成为部分PDR患者的早期治疗选择，通过推迟PRP以维持该时间窗内的视敏度及中心视野，争取获得较好的视功能。

2 TRP在糖尿病性黄斑水肿治疗中的应用

目前，糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)的一线治疗方案是玻璃体腔注射抗VEGF药物，但大部分患者需反复注射，这不仅增加了眼内感染的风险，也加重了患者的经济负担和时间成本，亟需寻找新的辅助治疗手段减少抗VEGF注射次数，避免DME复发[15-18]。有研究显示，与没有NPA的患者相比，存在周边NPA的DR患者DME的发生率增加了3.75倍[19]。视网膜无灌注与DME的相关性表明，针对NPA进行TRP可能在DME的预防及治疗方面具有潜在应用价值。

Brown等[20]研究抗VEGF联合TRP与抗VEGF单一治疗相比，是否可以有效预防DME复发，减少注射次数。该研究纳入重度NPDR/轻度PDR(Ⅲ、Ⅳ期)合并DME的患者，光凝范围包括血管弓至锯齿缘之间的NPA及其外1DD(激光斑总数800～2 400)。初始治疗后，每隔6mo对新增NPA进行TRP再治疗。结果显示，与抗VEGF单一治疗相比，联合TRP治疗无法在36mo内减少注射次数，其中16眼(80%)因NPA增加接受TRP再治疗。尽管TRP没有减轻治疗负担或改善视力预后，但TRP可能会降低NV发生率，延缓DR进展。随访期间，联合治疗组所有NPDR患眼均未进展至增殖期，而抗VEGF单药治疗组有5眼(25%)进展为PDR，其中2眼诊断为新生血管性青光眼，需要手术干预[20]。

视网膜光凝本身可以诱发ME，多次激光可能会抵消TRP治疗的潜在疗效[21]。基于此，Talks等[22]设定标准化TRP方案(激光斑总数为2 000，光斑直径200μm)，针对血管弓至锯齿缘之间的NPA进行光凝，1次完成。纳入NPDR合并DME患者(UWFFA显示NPA面积≥20%)，结果显示，联合TRP不能在抗VEGF治疗第1a内减少所需注射次数，联合治疗组和抗VEGF单药治疗组在随访1a后分别有13%和8%的患眼进展至增殖期。

上述研究表明，目前的TRP方案在预防DME复发方面可能无法达到预期治疗效果，仅针对周边NPA进行TRP治疗可能无法维持黄斑区低VEGF水平，但其表现出较好的安全性，激光治疗后患者均未出现显著视功能恶化。目前，抗VEGF药物仍然是DME治疗的首要选择，对合并NV或者依从性差的患者可考虑联合TRP治疗。

后极部是视网膜细胞新陈代谢最旺盛的部位[23]，仅针对周边部NPA进行TRP治疗可能无法大幅降低全视网膜代谢水平，其减轻视网膜缺血缺氧的能力也有限，故无法长期维持眼内低VEGF水平。此外，UWFFA显示的NPA在某些情况下对应组织可能已经失活而非处于缺氧应激状态，无法产生VEGF等血管活性因子推动疾病进展[20，24]，针对此类NPA进行光凝其潜在疗效可能有限。另有研究显示，正常人眼视网膜周边部可存在生理性NPA[25]，周边部NPA能否真实反映DR患眼周边部的缺血情况仍需进一步临床研究。因此，目前的TRP方案可能削弱了TRP治疗DME的潜在疗效。视网膜不同区域的解剖差异、血管分布差异、光感受器分布特征可能导致各区域缺血对DME的影响权重并不完全相同[26]，仅针对与DME密切相关的视网膜缺血区进行TRP治疗，可能是未来的研究方向。

3小结与展望

TRP概念的提出基于FFA所显示的视网膜NPA，UWFFA一次成像可获取82%的视网膜面积，使NPA显示更趋远周边部[27]，基于此，UWFFA引导的TRP治疗模式逐渐在临床推广。其作用机制是通过破坏NPA外层视网膜增加内层视网膜氧供，下调VEGF等血管活性因子水平，延缓疾病进展[28]。其优势在于激光斑数量较少，视网膜损伤范围较小，能降低激光相关并发症发生风险，改善患者视力预后。

TRP是一种极具潜力的激光治疗模式，但仍存在一定局限性：(1)国内外缺乏统一的标准TRP实施方案，不同眼科医师进行TRP治疗时激光覆盖范围可能不同，激光参数设置可能也存在差异。(2)不同视网膜区域的NPA对DR的影响权重是否相同，以及是否需要针对不同病理生理机制采用不同的TRP治疗策略，仍待进一步研究。近年来，引入缺血指数(ischemic index，ISI)量化分析UWFFA视野下的视网膜NPA[29]。Kwon等[30]研究显示，ME的严重程度与全视网膜、黄斑周边区(距中心凹0.5～3mm)的ISI相关。这提示黄斑周边区视网膜缺血缺氧及局部高VEGF水平可能在ME的发生发展中发挥重要作用[31]。未来，ISI有望成为重要参考指标，指导临床TRP治疗方案的选择。

综上所述，TRP在延缓DR进展、抑制NV增殖及改善患者视力预后方面具有潜在价值，但目前的TRP方案仅适用于部分DR患者，其长期疗效及稳定性尚待验证，仅可作为一线治疗的辅助疗法使用。