线粒体功能障碍控制急慢性肝衰竭患者白细胞的免疫代谢

急慢性肝功能衰竭（ACLF）患者表现出全身性炎性反应，伴循环小分子代谢产物水平升高。为了研究这些改变是否反映了细胞能量输出不足，研究人员评估了急性失代偿（AD）肝硬化（伴或不伴ACLF）患者外周白细胞的线粒体形态和中枢代谢途径，重点是三羧酸（TCA）循环。该研究采集了包括来自AD肝硬化患者（108例无ACLF和128例有ACLF）和41名健康人的样本。通过透射电子显微镜观察白细胞线粒体超微结构，通过评估不同底物产生的NADH/FADH2来确定细胞质和线粒体代谢通量。Luminex测定血浆GDF15和FGF21，LC‑MS/MS测定酰基肉碱，RNA测序和基于PCR的葡萄糖代谢谱仪阵列分析基因表达。结果显示，晚期肝硬化患者线粒体超微结构以嵴稀疏、肿胀为特征。患者中每个白细胞的线粒体数量更高，并伴有尺寸减小。FGF21和C6：0和C8：0‑肉碱增加预测死亡率，而GDF15与白细胞活化相关的基因集特征密切相关。代谢通量分析显示，优先参与线粒体外途径的患者单核白细胞的能量生成增加，这得到了编码糖酵解和戊糖磷酸途径酶的基因表达上调的支持。在ACLF病患者中，线粒体功能分析发现了异柠檬酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶水平的TCA循环中的断点，这些断点通过涉及谷氨酰胺分解和核苷代谢的回补反应桥接。总的来说，研究人员的发现提供了细胞、细胞器和生化水平的证据，表明严重的线粒体功能障碍控制了AD肝硬化和ACLF患者白细胞的免疫代谢。