系统性红斑狼疮性肾炎患者采用阿托伐他汀联合来氟米特治疗的研究进展

闫磊

（天津市第一中心医院 风湿免疫科，天津 300192）

0 引言

系统性红斑狼疮肾炎肾病的典型表现为无症状蛋白尿，对患者身体健康造成极大的影响损伤，随着现代医学的深入研究，系统性红斑狼疮肾炎得以控制，但仍旧无法得到完全的缓解，且一旦发展到终末期，只能进行透析与移植治疗[1-2]。当前临床上针对于该病的治疗来氟米特的疗效得到一定认可，作为新型免疫制剂，在发挥免疫抑制的同时可明显改善病人的病情，同时阿托伐他汀作为代表性药物，随着相关研究的增多，一些学者提出，他汀类药物同样具有适用于治疗该病。且对于心血管疾病患者在降脂中具有保护肾脏的作用。

1 系统性红斑狼疮肾炎的病因与诊断研究

1.1 系统性红斑狼疮肾炎病因

目前分子生物学、流行病学以及遗传学的研究将狼疮性肾炎的发病机制指向分子遗传、性激素异常、环境因子等几个因素。（1）环境因子。临床研究表示有40%左右的SIL·LN患者对于紫外线存在密切，四环素、磺胺、拖诺酮类药物也可诱发光鲜敏感，增强紫外线效应。紫外线在人体可形成胸腺嘧啶二聚体，对于DNA有较强的免疫原性能，紫外线和其他的辐射物理性损伤可以引起人表皮细胞的凋亡。其次为化学性损伤，如发光剂、甲醛、甲油、二甲苯等，甲基氨基化合类抗菌药、普鲁卡因胺等也是致病因子，可影响到DNA的修复，活化自身的反应性淋巴细胞所致病[3]。（2）遗传因子。通过大鼠试验表明，人类单基因缺陷可造成系统性红斑狼疮肾炎易感，且该病多数患者会携带多个遗传学易感基因，多数人群中HLA-DDR3、HLA-DR2为阳性容易感染SIL·LN的危险系数较高，常在成熟后发病。（3）性激素异常因子。在大鼠试验中，对患有狼疮的小鼠实施外源性雌激素或者阉割可以改变病情，侧面可推出激素紊乱也是该病的重要促使因子。雌激素可以抑制T细胞功能，且降低NK细胞活性，若女性长期使用含有雌激素的避孕药可增长系统性红斑狼疮肾炎的发病几率。由雌激素介导的B细胞激活会产生高水平IgG型抗DSDNA抗体增加肾脏损伤。

1.2 系统性红斑狼疮肾炎的诊断

一旦系统性红斑狼疮诊断确立，若临床表现出现细胞管型尿、持续性蛋白尿＞0.5g/d，即可诊断为狼疮性肾病。根据肾脏病理学会和国际肾脏病学会结合的病例经验对狼疮性肾炎病理组织学进行分类，即为轻微系模性狼疮性肾炎、系膜增生性LN、局灶性LN、局灶增生LN、局灶增生和硬化性LN、慢性病变伴有肾小球硬化，局灶硬化性狼疮性肾炎、弥漫性LN等，在Ⅳ型LN中球性硬化肾小球超过90%，表明了炎症引起的组织破坏已经无法逆转[4-5]。

2 系统性红斑狼疮类型和治疗策略

当前对于系统性红斑狼疮肾炎尚未确切的病因药物治疗方法，治疗关键是早发现与早治疗，了解到脏器的受损范围、程度，诊断预后来拟定治疗方式。治疗原则是去除诱因，并停用可疑的药物、预防感染。再纠正免疫异常情况，实施免疫抑制剂，降低减轻患者自身免疫反应所导致的组织损伤。其次为抑制过敏反应和炎症，对受损的脏器功能展开代偿性对治。对于Ⅰ型、Ⅱ型肾脏的损伤较轻，但关节炎、面部红斑的发生率更高重型类型。Ⅲ型为血管性炎性病变，多数去缺乏免疫复合物的沉积，对于没有中度增生性改善和坏死的患者可实施大剂量的激素。Ⅴ型以补体沉积、上皮侧免疫复合物沉积为主要特征。Ⅳ型为终末硬化性肾炎，通常不主张应用大剂量激素以及免疫抑制剂，多使用干细胞抑制、肾移植或血液透析进行治疗[6]。生物制剂靶向治疗也成为治疗狼疮肾炎的热点，贝利尤作为全球首个获批用于红斑狼疮治疗的生物制剂，是特异性B淋巴细胞刺激因子抑制剂，给系统性红斑狼疮患者带来了治疗新选择。它重组全人源免疫球蛋白G2λ单克隆抗体，可以选择性和可溶性BLyS进行高亲和力的结合，来阻断和受体之间的结合，抑制B细胞的增值，降低活化B细胞和浆细胞数量，达到自身抗体产生的减少，从而控制病情。国外大量试验报道使用贝利尤单抗可减少激素的使用力量，减少疾病的复发，具有较好的安全性。总而言之，治疗方案需依据病人的整体情况进行选择，最终目的是为了预防狼疮肾炎的复发，达到保护肾功能的目的。当前对于狼疮肾炎的治疗尚且缺乏公认金标准，较理想的治疗需在活动期诱导炎性缓解，并组织终末期肾损害。在狼疮肾炎治疗方法中，糖皮质激素类药物虽治疗效果认可度高，但单一的使用多无法起到完全的控制病情，因此糖皮质激素合并细胞毒类药物的方式被广泛应用到临床治疗中，而对于狼疮肾炎的治疗原则需秉承用药需早、初量足、减量慢、维持长，最大程度上把疾病早期病变控制好，将组织学恢复在正常状态中。

3 来氟米特与阿托伐他汀治疗系统性红斑狼疮性肾病的进展

3.1 来氟米特药理作用和临床应用

随着狼疮性肾炎发病机制不断深入研究，相关临床药物试验随之增多。来氟米特为一种合成型异噁唑类化合物，水溶性小，初级代谢产物的A771726水溶性较强，离体实验多使用这类代谢物。作为一种新型免疫调节剂，具有免疫抑制和抗增值的作用，可有效的抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，近年来多用于系统性红斑狼疮肾炎类免疫性疾病中，并取得较为满意的效果[7-8]。在杨静等人的研究中，对40例狼疮肾炎患者进行了对照研究，20例对照组实施CTX治疗，将20例治疗组在对照组的基础上进行来氟米特治疗，在治疗期间动态检测患者的尿常规、肝肾功能、血常规、24h尿蛋白定量、抗双链DNA抗体、抗核抗体、补体C3，均治疗六个月后，所有病人的SLEDAI评分有所降低，血清白蛋水平回升，治疗组的白蛋白水平回升更高于对照组，且治疗组的有效率（85.00%）更高于单一的对照组（55.00%），组间对比差异有统计学意义（P＜0.05），表明来氟米特应用在狼疮性肾炎的有效性。来氟米特的主要作用机制是通过抑制二氢乳清酸脱氢酶活性影响到化淋巴细胞嘧啶合成，且体内的活性通过活性代谢产物所产生，具备抗炎的作用。现代药理学研究出机体对于异物产生的两种不同反应包括了炎症与免疫，可涉及到多种化学介质、发病机制、炎性介质、细胞类型具有的对应受体作用，并激活细胞功能。狼疮性肾炎主要表现为水肿、血尿、高血压、腰酸痛、多尿或少尿等临床症状，使用来氟米特进行治疗，可有效的增强病人体内的肾脏免疫功能，从而达到改善预后生活质量的效果。来氟米特作为小分子量免疫抑制剂，其分子量仅为270D，摄入到体内快速代谢为活性形式的A771726，A771726在给药后的6~12h左右可达高峰浓度，可高度的结合血浆蛋白，A771726的半衰期可长达两周，在没有负荷剂量状态下可较好的维持血浆中药物稳定浓度。在动物试验中，医学专家将来氟米特应用在狼疮小鼠中，治疗三个月后，和常规对照治疗比较，来氟米特组的抗ds-DNA抗体结合率、IL-6、TNF-α得到更明显的降低（P＜0.05），表明来氟米特在抑制T淋巴细胞巨噬细胞所产生的IL-6炎症因子方面具有积极的作用。肾脏纤维化，其结缔组织生长因子可促进肾细胞的肥大和增殖，促进ECM的合成以及增加，促使肾脏细胞的表型改变。医学研究用不用浓度来氟米特活性代谢产物中A771726与重组人结缔组织生长因子分别和共同作用在体外培养人肾小管上皮细胞，可发现人结缔组织生长因子对于肾小管上皮细胞增殖没有影响，可让细胞合成Ⅰ与Ⅳ型胶原并上调，来氟米特可抑制肾小管上皮细胞的增殖以及胶原合成，抑制损伤肾小管间质TCF-β1表达，通过减少基质聚集来减轻肾间质的纤维化。

3.2 阿托伐他汀药理作用

他汀类药物为羟甲基戊二酸单线辅酶A还原酶抑制剂，可以在体内经水解作用形成β-羟基酸代谢产物，对还原酶产生抑制作用，且有效的减少内源性胆固醇的生成量，增强肝脏摄取LDL、VLDL、TC量出现代偿性，降低HDL、TC的水平含量，降低肺动脉压，改善临床症状。肾脏疾病患者多数可存在高血脂症，累及多个器官，在没有他汀类降脂药物禁忌证情况下，可依照治疗原则使用他汀类药物进行治疗，肾病患者主要四个方面的症状就包括高脂血症，其原因是因为低蛋白血症之后机体脂代谢紊乱，病人多需要符合他汀类药物进行降脂，降低血液的粘稠度和血栓风险。针对于伴随心血管疾病的患者在降脂的同时对肾脏发挥着保护的作用。

3.3 阿托伐他汀联合来氟米特治疗系统性红斑狼疮性肾炎

在临床上阿托伐他汀具有抗炎、降脂、调节免疫的作用，而来氟米特是狼疮性肾炎的常用药物，两者连用在狼疮性肾炎中可发挥多重效用。系统性红斑狼疮肾炎作为一种免疫性损伤疾病，以肾脏损伤表现最为明显，从无症状蛋白尿到急进性肾炎，可对患者的身体造成极大的损伤。当前治疗该类疾病以来氟米特较为常用，作为免疫制剂可发挥免疫抑制功效，辅以阿托伐他汀和更好提升对于肾脏的保护。在王敏、郭峰[9]等人的研究报道中，对98例系统性红斑狼疮肾炎患者进行了对照分析，对照组49例单一应用来氟米特20mg/d，观察组49例在对照组基础上联用了阿托伐他汀10mg/d，均治疗6个月，并对血脂、血液指标、尿液、肝功能进行记录。得出了两组经过治疗后尿蛋白量、尿红细胞计数、Scr、24h尿蛋白量、ESR水平均有所下降，血白蛋白得以提升，和单一对照组相比，观察组效果更加明显，对比差异有统计学意义（P＜0.05）。阿托伐他汀作为他汀类药物，在合并心血管疾病的系统性红斑狼疮肾炎患者的治疗上，具有更为确切的降脂效果，这种联合用药方案可有效的调节HDL-C、TC、TG的水平，且期间无明显不良反应，提示这用药安全性较为可靠，且可有效的减轻血管内皮细胞损伤，改善血小板活性。值得注意的是，联合给药虽可以增强疗效，改善血脂、血液指标水平，但GRT、GOT水平也会随之上升，提示这用药可对肝功能造成一定程度的影响。医学文献调查表明，在一些难治性肾炎中治疗有效，首剂50~100mg/d连用3~5d，减量到20~40mg/d维持，等待病情稳定后再酌情减量到10~20mg/d，主要的副作用表现为肝功能改变和胃肠道症状。因此需在实际的治疗上需严格控制并了解给药时间、剂量以及病情发展程度进行综合分析。

4 结论

综上所述，在治疗该病中，如何早期诊断、合理治疗，对患者机体免疫功能恢复十分重要，所以了解患者病情，展开个体化治疗，联合用药时目前医学发展比较理想的方案。近年来临床上对于狼疮性肾炎治疗方面虽已取到了很大进展，但对于病因方面的治疗不为理想，难以从总体把握发病病因，缺乏充分的现代科学技术和理论依据。如何个体化治疗？合理选药？最大程度控制药物治疗中所带的副作用与并发症？仍是一项需深入研究的严峻课题。