信号转导和转录激活因子3信号通路及其抑制剂对胃癌作用的研究进展▲

唐 钰 李俊海

(1 陕西中医药大学第二临床医学院，咸阳市 712000，电子邮箱：674525339@qq.com；2 陕西省核工业215医院心胸外科， 咸阳市 712000)

【提要】 胃癌是全球常见的癌症之一，在中国胃癌的病死率仍然很高。因此，胃癌的治疗需要探索新的思路。信号转导和转录激活因子3(STAT3)调控下游的多种靶基因，并作为下游介质受到多种因子的调控，从而对胃癌的发生、发展有着重要的影响，STAT3可作为胃癌治疗的理想靶点。本文就近年来STAT3信号通路及其抑制剂对胃癌的作用的研究进展进行综述。

胃癌是全球一种重要的癌症，2020年新发病例超过100万例，估计死亡人数约768 793人，是世界第五大最常见的癌症和第四大癌症死亡原因，而中国胃癌的死亡人数约占全球胃癌死亡人数的60%[1]。在中国，50%的胃癌患者在初诊时即为晚期胃癌[2]。早期胃癌的主要治疗方法是内镜下切除术，而不能行早期内镜下治疗的胃癌患者则需要腹腔镜下或开腹手术治疗，包括D2淋巴结清扫术等。围术期化疗或辅助化疗可以提高1B期或以上癌症患者的存活率，临床上对于进展期胃癌一般采用序贯化疗方案治疗。此外，靶向治疗也是晚期胃癌的治疗方案之一，胃癌的靶向疗法包括曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、纳武利尤单抗或可瑞达[3]。然而化疗药物的长期使用会导致耐药现象，同时这些靶向制剂并非对所有胃癌患者都有效。

信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)3的靶基因参与肿瘤发展的过程，包括增殖、存活、自我更新、侵袭和血管生成等，而通过各种手段抑制STAT3可以发挥抗癌作用[4]。虽然目前特异性抑制STAT3的功能仍有许多障碍，但这种方法使得分子治疗癌症具有广阔的前景。近年来，关于STAT3信号通路及其抑制剂对胃癌作用的研究越来越深入，本文就其相关的研究进展做一综述。

1 STAT3概述

STAT3是转录因子家族的成员之一，该家族成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6[5]。人类STAT3主要有两种亚型：STAT3α亚型(俗称STAT3)全长770个氨基酸，涉及6个结构域；STAT3β亚型在细胞内通过外显子23受体位点的选择性剪接产生[6]。

1.1 STAT3的结构和功能 STAT3由6个功能区组成：Src同源2结构域、N-末端结构域、螺旋结构域、DNA结合域、α-螺旋连接结构域(LD)和C-末端转录激活结构域[7]。其中高度保守的Src同源2结构域是识别受体亚基上酪氨酸磷酸化所必需的；此外，它还通过与磷酸酪氨酸-SH2的相互作用稳定STAT单体之间的结合。N-末端结构域参与转录共激活因子的相互作用、核转位的调节以及DNA的协同作用。螺旋结构域与参与核转位的其他蛋白质相互作用。DNA结合域是与靶基因启动子中的特定回文序列结合所必需的部位，其介导特定配体的不同信号以确定DNA结合的特异性。LD最初被描述为SH3同源区域，由高度螺旋折叠组成，是STAT分子中最保守的区域之一。C-末端转录激活结构域含有酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点，这些位点对于STAT最大程度地调节基因的转录激活是必不可少的[8]。

1.2 STAT3信号通路激活的机制 STAT3信号通路通过结合细胞外配体[如白细胞介素(interleukin，IL)-6]而被诱导激活，细胞外配体的结合导致了Janus激酶(Janus kinase，JAK)受体二聚化及反式磷酸化而被激活[9]。随后细胞质中STAT3单体酪氨酸705位点被上游信号(即激活的JAK)磷酸化，从而激活STAT3信号通路；STAT3信号通路激活后，STAT3单体从受体/激酶复合体中分离出来，利用其Src同源2结构域产生同源二聚体或异源二聚体，进一步的信号转导依赖于转移到细胞核和靶向基因[9]。当细胞核移位时，STAT3信号通路可促进癌细胞的增殖、侵袭和迁移[9-10]。

2 STAT3与胃癌发生、发展的关系

在大多数癌症中，存在STAT3持续的酪氨酸磷酸化和结构性激活的现象。结构性激活的STAT3通过多种方式参与了肿瘤的恶性转化，其中包括通过激活细胞周期调控因子(如细胞周期蛋白D1和c-Myc)，以及通过诱导抗凋亡蛋白[如B细胞淋巴瘤蛋白(B-cell lymphoma,Bcl)-xl、Bcl-2、髓细胞白血病蛋白1(myeloid cell leukemia 1，Mcl-1)和存活素(survivin)的表达来逃避细胞凋亡[11]。STAT3还可以激活其他肿瘤特征相关蛋白的表达，例如与侵袭和转移相关的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，以及与血管生成相关的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[11]。以下就STAT3作为上游介质和下游介质在胃癌中的作用进行总结。

2.1 STAT3作为上游介质在胃癌中的作用 STAT3作为上游介质可调节多种细胞因子从而对胃癌产生影响。研究表明，STAT3在多种人胃癌细胞系中被结构性激活，并且结构性激活的STAT3通过survivin的表达维持胃癌细胞的存活[12]。活性形式的STAT3通过促进细胞周期蛋白D1的表达来促进细胞周期的G1/S期转变，细胞周期蛋白D1可与细胞周期素依赖性激酶4/6相关联并控制胃癌细胞从G1向S期的进展[13]。此外，Luo等[14]还发现STAT3能够诱导细胞周期蛋白D1表达，促进胃癌细胞增殖、转移和侵袭。在胃癌细胞中，STAT3的缺失下调了S期激酶关联蛋白2的表达，从而通过抑制RhoA的活性、下调局部黏着斑激酶的表达、上调E-钙黏蛋白的表达、降低MMP-2和MMP-9的活性，以此来降低胃癌细胞的迁移和侵袭能力[15]。STAT3还可以通过刺激表观遗传激酶丝裂原和激活蛋白激酶1来诱导组蛋白H3S10磷酸化，导致胃癌的发生[16]。此外，激活的STAT3可能在胃癌患者的VEGF过表达以及促进血管生成中发挥重要作用，从而促进胃癌的发生和发展[17]。

2.2 STAT3作为下游介质在胃癌中的作用 除了作为上游介质外，STAT3还可以作为下游介质在胃癌的发生和发展中发挥重要的作用。研究显示，沉默信息调节因子1的表达与胃癌的不良预后显著相关[18]。而沉默信息调节因子1引起胃癌不良预后的机制可能与STAT3有关。Zhang等[19]研究发现，沉默信息调节因子1缺失通过激活STAT3/MMP-13信号通路增加胃癌细胞的转移，因此SIRT1激活剂可能被用于转移性胃癌的潜在预防和治疗。此外，沉默信息调节因子6可能通过抑制STAT3信号通路下调细胞周期蛋白D1和Bcl-2的表达水平，从而抑制胃癌细胞的增殖和生长[20]。沉默微管不稳定蛋白(stathmin)基因可以降低STAT3的表达，导致胃癌细胞的细胞周期停滞和凋亡[21]。Huang等[22]研究发现，环指蛋白6可激活STAT3信号通路，从而促进胃癌细胞的生长，而敲除环指蛋白6基因后可出现相反的结果。Yu等[23]研究表明，FYN可能通过激活STAT3介导的上皮间充质转化从而促进胃癌细胞的转移，并可能成为治疗胃癌的新靶点。IL也能调控STAT3的表达并对胃癌细胞产生影响。例如，IL-11通过过度激活STAT3促进慢性胃炎和胃炎相关的肿瘤发生[24]；IL-23通过上调STAT3信号诱导上皮间充质转化，从而促进胃癌细胞的迁移和侵袭[25]；胃间充质干细胞来源的IL-8可以上调STAT3表达，诱导c-Myc激活程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白1配体轴导致免疫抑制，并且增加胃癌细胞的恶性行为[26]。另外，STAT3作为下游介质还影响胃癌细胞的化疗敏感性。Song等[27]发现鞘氨醇1-磷酸受体1通过结构性激活的STAT3促进胃癌细胞的化疗耐药，并且阻断鞘氨醇1-磷酸受体1-STAT3信号通路可使耐药的胃癌细胞恢复对药物的敏感性。除此之外，肿瘤相关成纤维细胞分泌的IL-11可激活JAK/STAT3信号通路，导致抗凋亡因子Bcl-2表达增加，介导胃癌细胞对化疗的耐药性[28]。

3 STAT3与胃癌患者预后的关系

Deng等[29]研究表明，STAT3与磷酸化STAT3主要在胃癌组织上皮细胞中表达，胃癌组织中STAT3和磷酸化STAT3的阳性表达率均明显高于正常胃组织，并且磷酸化STAT3在胃癌中的表达水平与淋巴结转移相关。 Kim等[30]研究发现，胃癌组织中STAT3的阳性表达率为39%，而癌旁正常组织中STAT3阳性表达率仅为14%，当原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(tumor-node-metastasis,TNM)分期由Ⅰ期进展到Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期时，胃癌组织中STAT3的阳性表达率由22%分别增加至33%、54%、75%，存在区域淋巴结转移时STAT3的阳性表达率也有相同的增加趋势，认为STAT3阳性表达率与胃癌TNM分期以及区域淋巴结转移有关。因此，STAT3在胃癌组织中的表达水平可为胃癌的分期和预后提供有用的信息。此外，还有研究表明，磷酸化STAT3的表达水平是胃癌根治性切除术患者术后复发和生存率降低的一个重要不良预后因素[31]。

4 STAT3抑制剂对胃癌的作用

由于在肿瘤发生和发展中起关键作用，STAT3被认为是治疗癌症的理想分子靶点，因此，探索针对STAT3有效且具有选择性的抑制剂或为当下研究的热点。STAT3抑制剂可分为直接抑制剂和间接抑制剂。直接抑制剂可与STAT3相互作用，从而干扰其调节转录能力；间接抑制剂并不直接与STAT3相互作用，而是调节STAT3信号通路上游成分的活性[32]。目前，针对胃癌的STAT3抑制剂多为间接抑制剂，这些间接抑制剂可分为合成抑制剂与天然抑制剂。

4.1 合成抑制剂 Wang等[33]合成的一种积雪酸衍生物AA-PME能剂量依赖性地抑制胃癌细胞中的STAT3的结构性激活，阻断JAK2-STAT3信号转导，最终调控STAT3下游基因产物的表达，包括细胞周期蛋白D1、Bcl-2相关X蛋白、Bcl-2、c-Myc、MMP-2、MMP-9，具有预防和治疗胃癌的潜力。氯硝柳胺衍生物HJC0152可抑制激活的STAT3及其下游靶基因c-Myc、细胞周期蛋白D1在胃癌细胞中的表达，从而抑制肿瘤生长；HJC0152还可诱导存在STAT3超激活的胃癌细胞AGS和MKN45的凋亡，同时下调Survivin和Mcl-1的表达水平，明显抑制肾癌细胞的迁移和侵袭能力[34]。此外，抗原虫和抗真菌药物硝呋太尔也是有效的STAT3抑制剂，对胃癌细胞的增殖有明显的抑制作用，并能诱导胃癌细胞凋亡，其可能通过抑制STAT3的激活而发挥作用[35]。因此，Nifuratel或可成为用于胃癌治疗的一种新的方法。WP1066是一种新型JAK2和STAT3抑制剂，其可通过抑制JAK2/STAT3通路来抑制胃癌细胞增殖，减轻炎症反应和诱导肿瘤细胞凋亡[36]。

STAT3的结构性激活直接导致胃癌细胞的耐药性，因此干扰STAT3信号可能逆转胃癌细胞的耐药性，一些合成抑制剂通过抑制STAT3的结构性激活来降低胃癌细胞的耐药性或提高化疗药物的效果。例如，在胃癌细胞中，小分子5,15-二苯基卟啉下调了STAT3靶基因Bcl-2和c-Myc的表达水平，上调了肿瘤抑制基因p53的表达水平，该抑制剂对STAT3的抑制增加了肿瘤细胞对顺铂的敏感性[33]。此外，新的小分子抑制剂OPB-31121可通过抑制STAT3的结构性激活以及IL-6诱导的JAK/STAT信号通路，从而抑制胃癌细胞的增殖，并可抑制抗凋亡蛋白的表达水平，诱导胃癌细胞凋亡，同时还能与5-氟尿嘧啶和顺铂具有协同作用，提高化疗药物的抗肿瘤作用[32]。

4.2 天然抑制剂 芹菜素是一种常见于水果和蔬菜中的黄酮类化合物，可能是一种具有很高潜力的抗胃癌进展的化合物[37]。芹菜素可显著减少胃癌细胞的生长和增殖，针对芹菜素分子作用的研究表明，其可通过下调IL-6表达水平来抑制STAT3的激活[38]。小白菊内酯是一种从小白菊中提取的倍半萜内酯，主要用于治疗发热、关节炎和偏头痛。菊内酯不仅可诱导胃癌细胞顺铂耐药株SGC-7901的凋亡，抑制SGC-7901的增殖、迁移和侵袭，还能够增强细胞对顺铂的药物敏感性，其机制可能与抑制STAT3信号通路、调节下游凋亡蛋白和细胞周期蛋白的表达水平有关[39]。从山竹中提取的 α-山竹黄酮对胃癌腺BGC823和SGC-7901细胞的活力均有剂量和时间效应的抑制作用，其可显著抑制胃腺癌细胞中结构性激活的STAT3的表达水平，并降低STAT3所调节的Bcl-xl和Mcl-1蛋白的水平，从而增强细胞凋亡效应[40]。氯化两面针碱能抑制胃癌细胞中STAT3蛋白的结构性激活及其DNA结合活性，还可以STAT3靶基因(细胞周期蛋白D1、Bcl-xl、VEGF)的表达，从而发挥抗癌活性[41]。从药物植物酸浆中提取的甾体内酯毛酸浆内酯B通过抑制STAT3磷酸化，抑制胃癌细胞增殖，诱导胃癌细胞凋亡；其与曲美替尼联合应用可发挥协同作用抑制胃癌细胞的生长[42]。荜茇酰胺是长辣椒中的主要成分，Song等[43]研究发现，在胃癌细胞株MKN45和AGS中，荜茇酰胺可剂量依赖性抑制JAK1、JAK2和STAT3的磷酸化，这提示荜茇酰胺通过抑制JAK1/2-STAT3信号通路，从而抑制胃癌细胞的增殖、细胞周期进程以及细胞侵袭和迁移。还有研究发现，康艾注射液通过抑制IL-6/STAT3信号通路，从而使胃癌细胞G1期阻滞而发挥抗肿瘤细胞增殖作用[44]。

5 结语与展望

STAT3信号通路可以调控多种基因靶点，与胃癌细胞的增殖、生长、凋亡、转移和侵袭等密切相关，在胃癌的发生与发展中具有重要的意义，可能是胃癌治疗的理想靶点。目前，研究者已发现了大量的STAT3抑制剂，并且对其在胃癌中的应用机制进行了深入研究，关于STAT3抑制剂的临床前研究也越来越多，但目前还没有可以应用于临床并且能够实现有效治疗胃癌的STAT3抑制剂，仍然需要进一步的探索和研究。