4例结核病相关重症患者的诊治体会

康 怡 傅满姣 邓 平

1 南华大学附属长沙中心医院结核重症科(长沙 410004) 2 南华大学附属长沙中心医院结核病诊疗中心(长沙 410004)

全球范围内，结核病是导致人类死亡的十大原因之一[1]。一方面，结核病容易导致呼吸衰竭、大咯血、肺心病等严重并发症，另一方面，结核病常发生在恶性肿瘤、结缔组织病、血液性疾病、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染等重症患者中，此外，结核性脑膜炎、肠结核、耐药结核、多器官结核等导致重症结核的发生率增高，因此，结核相关重症患者日益增多，是结核病患者死亡率居高不下的主要原因。本文对长沙市中心医院结核重症科收住的4例临床表现类似的结核病相关重症患者进行回顾性分析，以探讨结核病相关重症患者的诊治特点，提高此类患者的诊治水平，以降低死亡率。

1 临床资料

患者1，男，38岁，既往有2型糖尿病及糖尿病肾病、脂肪肝。因“咳嗽、咳痰2月余，发热4天，呕血、黑便、意识障碍2天”于2020年7月13日入院。患者2020年5月初因“咳嗽、咳痰、双肺空洞性病变、痰分支杆菌快培提示结核分枝杆菌生长”在我院诊断为“继发性肺结核”，予以异烟肼(isoniazid，H)、利福平(rifampicin，R)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，Z)、乙胺丁醇(ethambutol，E)抗结核治疗后好转，出院后继续原方案抗结核治疗1个月，后在当地疾控中心改为免费组合药乙胺吡嗪利福异烟片治疗。患者2天前无明显诱因出现头晕、出汗，随即出现呕血、便血、意识障碍，当地医院考虑“上消化道出血、失血性休克”，予以气管插管、有创通气、止血、输血等治疗后转我科院进一步治疗。入院时患者有持续发热，体温最高39 ℃，无畏寒寒战，血常规示白细胞5.42×109/L，血红蛋白浓度59 g/L，血小板22×109/L，中性细胞比率68.10；肝功能示总蛋白40 g/L，白蛋白22 g/L，总胆红素31.80 mmol/L，直接胆红素26.00 mmol/L，谷丙转氨酶1 605 U/L，谷草转氨酶1 325 U/L；肾功能示尿素29.55 mmol/L，肌酐285 mmol/L，尿酸499 mmol/L。入院后急诊胃镜检查提示十二指肠球部深大溃疡并出血，积极予以抑酸护胃、输血止血、补液抗炎、护肝护肾等治疗，并继续有创呼吸机辅助通气、营养免疫支持等综合治疗，同时暂停抗结核治疗，患者病情逐步好转，未再发热，未再呕血、黑便，血小板、肝肾功能均恢复正常，贫血改善，予拔除气管插管，并逐步试用抗结核药，最终调整为H、利福喷丁、E、左氧氟沙星继续抗结核，病情好转出院。

患者2，男，41岁，既往体健。因“咳嗽、间断发热、气促1月余”于2020年7月30日入院。患者1月余前无明显诱因出现咳嗽、午后间断发热，伴纳差、乏力、活动后气促，胸片检查未见异常，未进行正规诊治。因症状进行性加重就诊我院，入院时患者反复高热、胸闷气促明显，肺部CT示双肺多发小结节、纵膈淋巴结肿大；血气分析示pH 7.51，PaCO220 mmHg，PaO254 mmHg，SaO291%；血常规示白细胞1.77×109/L，淋巴细胞比率8.10%，红细胞2.05×1012/L，血红蛋白浓度57 g/L，血小板11×109/L，中性粒细胞1.3×109/L，淋巴细胞0.1×109/L；肝功能示白蛋白27 g/L，白球比值0.7，总胆红素141.80 μmol/L，直接胆红素131.60 mmol/L，谷草转氨酶107 U/L，谷丙转氨酶171.5 U/L；肾功能示尿酸538 mmol/L，尿素28.92 mmol/L，肌酐270.7 mmol/L；反复多次痰涂片找抗酸杆菌均阴性；血、胸水及腹水结核分支杆菌核酸检测均<1 000.00 copy/mL。入院予以积极抗感染、护肝、升血细胞、输血输白蛋白、胸腔穿刺抽液、无创呼吸机辅助通气、营养免疫支持等综合治疗，患者症状无明显改善，3天后患者血高通量测序检出结核分支杆菌复合群11个序列，骨髓结核分支杆菌核酸检测1.00×103copy/mL，1周后复查胸腹部CT示双肺弥漫性粟粒状、斑片状高密度影；心包腔积液；双侧胸腔积液(右侧相对较多)并右下肺膨胀不全；腹膜炎改变，腹腔积液；肝、脾实质内强化减低灶：感染性病变？故加用肾上腺皮质激素减轻结核中毒症状，并逐步加用H、E、阿米卡星等抗结核药物，此后患者发热好转，胸闷气促症状减轻，肝肾功能恢复正常，白细胞、血小板逐步上升，病情相对好转后转出监护室进一步诊治。

患者3，男，61岁，既往酒精性肝病、酒精性脑病。因“发热、乏力、气促3天，发现肺内病灶2天，意识障碍1天”于2020年8月4日入院。患者3天前无明显诱因出现发热，体温未测，伴乏力、气促，次日被家人送至当地医院就诊，查头胸腹CT平扫示脑萎缩，支气管炎，双肺多发斑片影、条索影，左上叶肺大泡，脂肪肝，全腹未见明显其他异常；2次痰找抗酸杆菌阳性(2+～3+)；BNP 5 234.2 pg/mL。当地医院诊断考虑“急性左心衰、继发性肺结核”，给予抗感染、抗心衰等对症处理，患者病情仍进行性加重，并出现意识障碍、胡言乱语等表现，遂转入我科进一步治疗。入科时患者仍有发热、气促，血气分析示pH 7.34，PaCO218 mmHg，PaO256 mmHg，SaO287%；血常规示白细胞1.96×109/L，红细胞2.72×1012/L，血红蛋白浓度55g/L，血小板23×109/L，淋巴细胞绝对值0.2×109/L，中性细胞比率89.60；肝功能示总蛋白41 g/L，白蛋白18 g/L，白球比值0.8，总胆红素104.60 mmol/L，直接胆红素103.00 mmol/L，谷丙转氨酶56 U/L，谷草转氨酶202 U/L，总胆汁酸73.30 mmol/L；肾功能示尿素16.53 mmol/L，肌酐176 mmol/L，尿酸548 mmol/L；脑利钠肽2 077 pg/mL；降钙素原27.18 ng/mL。给予积极抗感染、护肝、强心、利尿、补充白蛋白、无创呼吸机辅助通气等治疗，并逐步加用H、E、莫西沙星、利奈唑胺抗结核。后患者血常规镜检发现异常细胞(原始细胞)，完善骨髓穿刺检查，骨髓细胞学分析提示骨髓增生活跃，原粒比值升高，三系病态明显，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)骨髓活检考虑MDS；骨髓荧光原位杂交检测提示基因存在5q-、-7、7q-。后患者病情逐步好转，未再发热，肝肾功能逐步恢复，生命体征相对平稳后转血液科进一步治疗。

患者4，男，19岁，既往体健。因“头晕、乏力3天，腹痛、发热2天”于2020年8月29日入院。患者3天前无明显诱因出现头晕、乏力，2天前出现全腹部闷痛伴食欲下降，无恶心、呕吐，肛门正常排气排便，伴发热，在学校医务室测体温39.5 ℃，无畏寒，无其他不适。患者自服复方氨酚烷胺片及蒲地蓝消炎片，症状无好转。昨日中午因发现皮肤巩膜黄染入住某市级综合医院，入院时血压78/36 mmHg，抽血检查提示肝肾功能不全、凝血功能障碍、贫血和血小板下降，胸腹部CT提示双肺弥漫性粟粒状结节影，考虑为血行播散型肺结核可能，可疑小肠肠管增厚伴肠系膜增粗：炎性病变？肝脾大，给予抗感染、扩容升压、护肝等对症支持治疗，病情进行性恶化转入我科。入科时患者精神极差，血常规示白细胞12.99×109/L，中性粒细胞比值94.9%，红细胞3.32×1012/L，血红蛋白70 g/L，血小板59×109/L；肝功能示总胆红素175.37 mmol/L，直接胆红素47.18 mmol/L，间接胆红素128.19 mmol/L；肾功能示肌酐264.61 mmol/L，尿素氮25.09 mmol/L，尿酸554.16 mmol/L。凝血常规示活化部分凝血活酶时间59.5 s，凝血酶原时间测定18.6 s，国际标准比率1.56，凝血酶原活动度52%，凝血酶时间测定13 s，纤维蛋白原检测5.42 g/L；降钙素原170.19 ng/mL；γ-干扰素释放试验(+)。继续给予积极抗感染、护肝退黄，升血小板、补液扩容并去甲肾上腺素持续泵入维持血压等对症支持等治疗，并详细追问病史得知患者曾于8月21日起下水田收割稻谷5天，双下肢被稻谷割伤，因而不排除钩端螺旋体病可能，因此进一步完善血高通量二代测序，检出问号钩端螺旋体，序列数233，百分比99%，从而确诊“重型钩端螺旋体病”，遂改青霉素治疗，配合地塞米松防赫氏反应，患者症状快速缓解，8天后复查胸部CT提示双肺弥漫性病灶明显吸收，血小板、肝肾功能、凝血常规均恢复正常，给予H、R预防性化疗方案治疗，9月7日好转出院。

2 讨 论

结核病相关重症患者是指结核病合并一个及以上器官功能衰竭。相关文献指出，器官衰竭、脓毒症、其他感染的存在以及延迟治疗均是导致结核患者发展成为重症患者的重要因素。结核病相关重症患者死亡率高，尽管给予有效的治疗，死亡率仍在15.5%～65.9%之间[2-6]。本文4例患者均符合上述结核病相关重症患者病的特点。

此外，本文4例结核病相关重症患者的临床表现相似，均表现为发热、血小板减少及肝功能衰竭，但实际病因各有不同。患者1我科最终考虑为抗结核药物所致药物热、药物性血小板减少及药物性肝肾损伤，并因血小板过低导致十二指肠溃疡反复出血且止血困难，先后两次出现失血性休克。此类严重抗结核药物不良反应临床发生率不高，但后果极其严重，需临床医生加以重视[7-8]。患者2我科最终考虑为无反应性结核病，累及肺、骨髓、肝、脾、淋巴结、胸膜、腹膜、心包膜、声带等多个器官，此类情况是最严重的特殊类型的血行播散性结核病，临床较为少见，高热和全身中毒症状是主要表现，但因肺内改变明显延迟或不典型，呼吸系统症状体征较少出现，导致诊断比较困难，临床容易误诊漏诊，多数起病急，进展快，持续高热，全身器官受累，多在2周内死亡，预后不良[9-10]。该患者因诊断治疗及时最终获救。患者3我科最终考虑继发型肺结核合并MDS，其发热为活动性结核病和感染所致，血小板减少为MDS所致，肝功能异常为酒精性肝病所致，肾功能异常考虑重症感染及肾前性因素所致。MDS是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，骨髓内细胞增生，常同时或者先后出现红细胞、粒细胞和巨核细胞发育异常的病态造血，具有转化成急性白血病的风险[11]。MDS患者以50岁以上居多[11]，多数患者起病隐匿，典型特征是外周全血细胞减少，从而出现头晕乏力、活动后心悸、出血、感染等相应症状。有文献报道，结核病合并恶性血液病的发病率较低，约为1.0%～6.6%[12-13]；对于既往无明确MDS病史的结核病患者，很难早期就明确诊断两种疾病，因此我们要综合判断血液系统异常是结核感染或药物导致的不良反应，还是并发原发性血液疾病，以免造成诊断与治疗上的延误。但是在疑似或者确诊结核病时，抗结核药物的治疗是首要和必须的，在密切监测药物不良反应，同时积极输血对症治疗的情况下，免疫抑制剂及抗结核药物联合应用一般不会影响MDS的疗效及预后[14-15]。患者4我科最终考虑结核潜伏感染合并钩端螺旋体病，其发热、血小板减少及肝功能衰竭均为钩端螺旋体病所致，双肺弥漫性病变考虑肺出血。该病诊断治疗均不难，但临床容易漏诊误诊，临床医生需详细了解病史，未及时诊断和治疗的重症患者死亡率较高[16-17]。本例患者因诊断治疗及时最终痊愈。

在结核病的诊治方面，本文4例患者也各不相同。首先，诊断方面，本文前3例患者均有活动性结核病的病原学或分子生物学确诊依据，其中患者1为痰分支杆菌快培阳性，患者2为血高通量二代测序检出结核分支杆菌复合群及骨髓结核分支杆菌核酸检测阳性，患者3为2次痰找抗酸染色阳性，同时，3例患者均具有活动性肺结核的临床表现及相应影像学表现。患者4则仅有γ-干扰素释放试验(+)，而缺乏结核病相应的临床症状及影像学表现，符合结核感染诊断依据[18-19]。其次，治疗方面，患者1的首要治疗为立即停用全部抗结核药物，积极对抗药物不良反应，在稳定病情的情况下尽量找出问题药物。患者2则需尽早给予抗结核治疗，需在诸多用药限制的情况下尽可能加强抗结核力度。患者3应在选取恰当的抗结核药物积极抗结核治疗同时需兼顾MDS的诊治。患者4则是在重型钩端螺旋体病得到良好控制后，给予预防性抗结核治疗。

本文4例患者均好转，及时的诊断及有效的治疗是挽救患者生命的重要原因。在R.P.Duro等[20]学者的调查分析中，需要入住ICU的结核病相关重症患者病患者死亡率高达约53.8%，死亡大多与器官衰竭有关，诊断及治疗的延误是另外一个非常重要的因素，因此，他们认为早期诊断和有效治疗可以改善结核病相关重症患者病的总体预后。

综上所述，结核病相关重症患者病情危重，合并症复杂多样，诊断和治疗均十分困难，死亡率高，及时准确的诊断并给予正确有效的治疗可以改善患者的临床预后，因此临床医生应加强对结核病相关重症患者的认识，仔细分析病情找到诊治的关键，以尽量挽救患者的生命。