18F-FDG PET/CT 显像用于肺癌诊疗的研究进展

王莉翠 陈娜 周依舒 黄劲柏，2*

据2020 年全球癌症统计数据显示，肺癌发病率位于世界第二，死亡率居第一[1]。在中国，肺癌发病率和死亡率均位居首位。肺癌的早期诊断及准确分期对治疗方案的选择和预后判断至关重要。无创性PET/CT 显像可将PET 与CT 提供的功能代谢信息和解剖信息融合，已广泛应用于肿瘤诊断[2-3]。18FFDG PET/CT 静态显像技术能够显示单个时间点显像剂的代谢分布情况[4]，在肿瘤的诊断、分期、疗效评估以及预后预测中具有重要价值，但其得到的各种肿瘤代谢参数无法提供兴趣区（ROI）中示踪动力学信息，可能会遗漏部分有价值的信息[2]。近年来，PET/CT 动态显像技术已能够连续评估组织代谢，它可通过重建多个时间点的成像序列来提供显像剂摄取的空间和时间分布信息，并可使用动力学参数进行定量分析，在肿瘤的诊断中展现出良好的潜能[5]。本文从静态和动态显像两方面对18F-FDG PET/CT 显像在肺癌诊疗应用中的研究进展进行综述。

1 18F-FDG PET/CT 静态显像

1.1 检查方法18F-FDG PET/CT 静态显像能够反映病人注射显像剂后某一时间点显像剂累积代谢情况[4]。在病人血糖水平允许情况下，注射18F-FDG后静息55～65 min 开始静态扫描，扫描范围通常从颅顶到股骨上段。显像剂注射剂量与18F-FDG 的放射性活度和病人的自身体质量有关[6]。通过勾画肿瘤的ROI 来量化标准化摄取值（standardized uptake value，SUV）、肿瘤代谢活性体积（metabolic tumor volume，MTV） 和病变糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）等肿瘤代谢参数进行半定量评价。

1.2 静态显像肿瘤代谢参数在肺癌中的应用

1.2.1 SUV SUV 是应用最广泛的半定量分析指标，由单位组织的显像剂剂量与单位体质量注射剂量之比计算得出[2]。主要常见指标为最大SUV（maximum SUV，SUVmax）、平 均SUV（mean SUV，SUVmean）、SUV峰值（peak SUV，SUVpeak）等。

SUVmax代表肿瘤或病灶ROI 内单个体素中摄取葡萄糖的最大值，是鉴别肿瘤良恶性的重要指标。有研究[7]显示，以SUVmax2.5 作为阈值，诊断肺癌的准确度可达90%。但近年此阈值的价值受到广泛质疑。首先，SUV 值受病人自身因素（体质量、血糖水平）、设备类型、扫描时间窗、显像剂剂量等因素的影响，在不同设备和人群中可能会有不同阈值[2]。有研究[8]表明将SUVmax绝对值进行标准化处理后，有助于在不同设备间进行比较和分析。其次，肺癌糖代谢的程度与组织学类型、肿瘤分级和大小等因素相关。鳞癌、分化差的腺癌、小细胞癌和大细胞癌的SUVmax明显增高，而分化好的腺癌、原位癌、微浸润癌和类癌等病灶SUVmax仅轻度增高或无明显增高。即使是同一组织学类型的肺癌，低级别的SUVmax仅轻度增高，高级别的明显增高。另外，受空间分辨力的影响，＜1 cm 的肺癌SUVmax增高往往不明显[7，9-11]。再次，对于不同密度类型的肺结节，SUVmax具有不同的诊断价值。对于实性肺结节的诊断，阈值为2.5 时具有较好的诊断敏感度和特异度，而对于肺磨玻璃结节的诊断则完全不适用。最后，假阳性的问题仍广泛存在，肺炎、肺结核等活动性的感染性病变都可以表现为SUVmax明显增高[9]。这是由于18F-FDG不是肿瘤特异性显像剂[12]，且SUV 值是18F-FDG 的积累活度值[4]，故SUV 无法准确区分肿瘤、炎症及正常生理代谢。为提高SUVmax的诊断准确度和特异度，有研究者[7]认为可以结合病变的形态和代谢特征来探索新的诊断方法。例如，观察病变18F-FDG 摄取轮廓、形态以及最大摄取区位置等变化，但是由于技术复杂，目前还处于研究阶段。另外，SUVmax的预后判断价值也广受争议，多数研究者[8]认为SUVmax并不是准确的肿瘤预后标志物。但SUVmax值增加仍与肿瘤细胞的活跃代谢有关，是淋巴结转移的危险因素，并且与原发灶相比，淋巴结SUVmax值增加提示更高的淋巴结转移风险[6]。

SUVmean表示ROI 内所有体素的平均摄取值，代表测量区域的整体代谢情况，比SUVmax更能准确地评估测量区域的代谢水平。但是SUVmean容易受ROI大小和病灶部位的影响，在不同观测者之间的测量结果偏差较大，临床不常采用。SUVpeak代表围绕病灶最高摄取像素的一个固定ROI 内的平均SUV值，相当于对SUVmax做简单的平滑处理，降低了像素点噪声的干扰，并避免了ROI 位置和大小的影响，具有更好的稳定性，实体瘤疗效PET 评价标准（PET response criteria in solid tumors，PERCIST）把SUVpeak作为实体肿瘤疗效评估的参数，但ROI 的定义可能会影响SUVpeak的计算[13]。有研究[14]表明，在肿瘤分级方面，鳞癌的SUVmax、SUVmean和SUVpeak均高于腺癌，这一结果为无创性区分肺癌组织亚型提供了理论依据。与SUVmax相似，SUVmean和SUVpeak在预后预测方面的价值也存在争议，由于对ROI 的定义不同，可导致不同研究间偏差较大[13-14]。

1.2.2 肿瘤代谢负荷参数 肿瘤代谢负荷参数包括MTV 和TLG。MTV 代表的是肿瘤的代谢体积，TLG 是MTV 和SUVmean的乘积，既包含了肿瘤的代谢活性，也包含了肿瘤的代谢量[8，14]。

MTV 和TLG 是三维容积参数，是较SUVmax更可靠地反映肿瘤代谢负荷和侵袭性的标志物，在许多肿瘤的危险分层、疗效评估和预后判断等方面展现出良好的应用价值，特别是在预后判断方面，MTV和TLG 的高值代表了不良事件和/或较高的死亡风险[8]。Shrestha 等[13]研究发现，MTV 是总生存期和无进展生存期的独立预测因子，但没有发现TLG 的显著预后价值。而Tosi 等[15]研究表明，SUVmax、SUVmean和TLG 与接受肺叶切除术的肺癌病人的无瘤生存率显著相关，但与MTV 呈弱相关。且SUVmean≤6.5、SUVmax≤9.6 和TLG≤19.1 的病人的生存率更高。上述研究结果的不同主要是由于MTV 和TLG 的测量结果受阈值和生理性摄取的影响很大，而目前没有统一或达成共识的测量阈值，因此MTV 和TLG 分析未能在临床广泛开展，主要还处于研究阶段。

2 18F-FDG PET/CT 动态显像

尽管18F-FDG PET/CT 静态显像在肺癌的诊断中具有重要价值，但它主要通过视觉评估和半定量分析单个时间点的代谢参数来诊断，因此无法反映肿瘤ROI 中显像剂的动力学信息。近年，能够反映显像剂动力学信息的动态显像对肺癌的研究逐渐增多，且展现出良好的诊断潜能。

2.1 检查方法18F-FDG PET/CT 动态显像可分为早期局部动态显像和全身动态显像（dynamic wholebody，DWB）。早期局部动态显像主要是在弹丸式注射显像剂后，单床位多帧采集显像剂在某一特定部位中的代谢变化情况，以此观察肿瘤的灌注情况，即肿瘤血供。该检查方法目前已被证明可以提高肝癌、肾癌、膀胱癌等的诊断阳性率[16]。早期局部动态显像还可用于DWB 扫描之前来无创性地测量血浆输入函数[11]，能减少病人采集动脉血时的痛苦，避免其他并发症的发生。DWB 是通过一系列连续多次的全身范围的扫描（即多通道采集）来显示显像剂在全身血液和组织中的代谢分布过程[12]。目前DWB并没有统一的扫描方案，文献[12]报道主要有以下2种方法：①常规DWB 扫描方案，即注射显像剂后立即开始多通道全身动态采集，采集时间约60 min；②简化快速的DWB 扫描方案，即在注射显像剂后，先静息一段时间，然后行多通道全身动态采集。例如，在注射显像剂后45 min 进行的15 min 多通道动态连续床位运动显像。常规扫描方案扫描时间较长，增加了病人的负担，可能会产生运动伪影。简化快速的DWB 扫描方案大大缩短了显像时间，并可以获得预期的定量结果[17]；对于扫描期间无法避免运动的病人，该扫描方案获得的影像可能具有更好的诊断价值。

动态显像生成的时间-放射性活度曲线和血浆输入函数可结合动力学模型提供时间依赖性较小的、具有生理学意义的定量参数，如18F-FDG 摄取速率常数（Ki）、FDG 代谢率（metabolic rate of FDG，MRFDG）和游离FDG 的分布体积（distribution volume of free FDG，DVFDG）等[2]。其中，基于不可逆的二隔室模型的Patlak 动力学建模分析不仅能够生成Patlak斜率（Ki）和截距（DVFDG）图像，还能得到SUV 图像，其图像质量可能略高于传统静态显像得到的SUV图像[12]。此外，还有一种衡量非均匀性、不需要血浆输入函数的非隔室模型方法得到的动力学参数，即分形维数（fractal dimension，FD）。FD 值通常在0～2之间，数值越大，显像剂活度分布越不均[5]。因此，FD数值可以反映肿瘤的良恶性程度，即恶性病变的FD 数值高于良性病变。

2.2 动态显像各肿瘤代谢参数在肺癌中的研究

2.2.1 Ki Ki 表示18F-FDG 在组织中的摄取速率常数，主要强调FDG 的磷酸化，而SUV 是非代谢和代谢的显像剂浓度总和，因此Ki 被认为是比SUV更准确的葡萄糖代谢率指标，Ki 图像可能比SUV图像具有更好的检测病变能力[2，11]。有研究[2，12，18]发现，与SUV 图像和DVFDG图像相比，Ki 图像可显著降低背景摄取，尤其是血供丰富的组织器官（如肝脏），导致肿瘤背景比（tumor-to-background ratio，TBR）和对比噪声比（contrast-to-noise ratio，CNR）增加，从而更易检出病灶。并且由于TBR 较高，Ki 图像在勾画放疗靶区和兴趣体积方面更准确[19]。另外，一些研究发现，与SUV 相比，Ki 对肿瘤具有更高的诊断准确性，如Fahrni 等[2]对118 个检出肿瘤病变的SUV 和Ki 图像进行分析，结果显示Ki 图像的敏感度（92.5%～95%）和准确度（90.24%～95.12%）均较SUV 图像有所提高。也有研究[20-21]表明，Ki 图像相比SUV 图像并不能额外检出肺癌病灶，但在鉴别诊断方面可能会提供更多的信息。Ye 等[20]在对随机的1 个炎性结节样本进行分析后发现，SUV 图像显示结节活性与恶性结节相似，而Ki 图像则显示与良性结节相似。Fahrni 等[2]在1 例炎性结节的图像中也发现了相似的结果。这是由于SUV 图像显示的是组织中显像剂的积累代谢，在恶性和炎性结节都表现为类似的高摄取，无法准确鉴别良恶性；而Ki 图像可以区分出游离的FDG，能识别出在SUV 图像上误诊的正常肌肉活动、胃肠道生理性摄取和炎性淋巴结，提高了诊断的特异度和鉴别诊断能力。在肿瘤分级方面，Meijer 等[10]研究显示，动力学参数与静态肿瘤代谢参数相似，鳞癌组的平均葡萄糖代谢率和磷酸化速率常数（K3）显著高于腺癌组，表明不同肿瘤亚型之间的葡萄糖代谢存在差异，这将为临床靶向药物和放疗剂量的选择提供重要依据。

在疗效评估方面，肺癌病人在治疗后葡萄糖代谢活性降低，表现为Ki 和K3 值以及SUV 值的降低。Yang 等[22]研究发现，31 例肺癌病人在立体定向消融放疗后均见SUVmax、SUVmean、Ki 和K3 值的显著降低，动力学参数Ki 和K3 可能是潜在的生物学标志物。须注意的是，即使SUV 图像表现出FDG 低摄取，但当Ki 值增高时可能仍提示有肿瘤组织残留[5]。因为SUV 是通过固定扫描和持续时间的静态成像方案获取的，无法监测早期代谢变化；而动态显像可以更好地评估显像剂摄取和滞留的动态过程，故Ki值更能准确反映体内组织的真实代谢变化。

在淋巴结分期方面，有研究[2，11]表明，Ki 图像可能会检测出SUV 图像无法准确识别的可疑淋巴结，尤其是早期转移淋巴结。Yang 等[11]研究发现，转移性肺癌（M1组）转移性淋巴结的Ki 值明显高于早期和局部晚期肺癌（M0组），而SUV 值在2 组之间无显著差异。对于低18F-FDG 摄取的小病灶，Ki 和SUV 分析之间差异更大。造成差异的原因可能是Ki图像可以特异性区分磷酸化和游离的18F-FDG，并且具有较好的CNR，因此更易检出转移性淋巴结。但是，由于Ki 需要复杂的后处理运算，故无法广泛应用于临床。另有研究[23]发现可以通过监测动态显像各时相SUVmax的变化来评估淋巴结的放射性积聚，以提高淋巴结转移的诊断准确度。

Ki 图像在预后判断方面并无明显优势。一项研究[24]纳入60 例计划接受铂类化疗的肺癌病人，分析获取60 min 和30 min 的动态数据，结果表明动态参数（Ki60、Ki30、MRFDG60、MRFDG30）对预测病人的总生存率均无显著意义。但是，当使用多个动力学参数联合分析时，有助于评估病人的生存期和疗效反应，并且优于使用SUV 值或单个动力学参数[19]。这可能是由于SUV 值无法反映示踪动力学信息，并不总与新陈代谢相关联，而动力学参数可能会提供更多的附加信息[12]。

综上，动态显像的Ki 图像分析在肺癌的鉴别诊断、疗效评估、淋巴结转移等方面展现出良好的诊断效能。需注意的是，运用Patlak 动力学建模分析估算Ki 值是基于不可逆动力学的假设，即忽略了去磷酸化速率常数（K4，通常假定K4=0）的影响，这将会低估Ki 值。但是如果考虑K4 值，将会损失图像质量，图像噪声增加。也有研究者[12]提出，对需要鉴别的某些可疑病灶（如肝细胞癌）的单个床位可以采用更精细的动力学隔室模型。

2.2.2 MRFDG和DVFDGMRFDG表示18F-FDG 进入组织的新陈代谢率，通常用MRFDG=Ki×（血糖浓度/集总常数）来计算。集总常数表示FDG 摄取与葡萄糖摄取的比率，通常估计为1[5]。有研究[4]表明，与SUV图像相比，MRFDG图像并不能额外检出病变，但可能有助于降低假阳性率，可识别出SUV 图像误诊的假阳性病灶，而且MRFDG图像能提供更高TBR 和CNR的图像，可作为SUV 图像的补充。在疗效评估方面，有研究[25]报道MRFDG可作为肺癌放疗或放化疗疗效的替代标志物，在局部晚期肺癌放化疗后，残留区域MRFDG值与肿瘤控制程度呈负相关，MRFDG值越低，肿瘤控制率越高。虽然Sharma 等[24]研究表明MRFDG无助于预测病人的总生存率，但也有研究指出MRFDG图像可以更好地勾画肿瘤体积，对制定放疗计划具有指导意义。如Visser 等[26]研究发现，MRFDG图像中的肿瘤体积更小，边界更清晰，而SUV 图像中的肿瘤体积偏大，这是由于SUV 图像包括了代谢和游离的18F-FDG，使SUV 图像的背景信号增强，导致图像中的肿瘤体积偏大。

截距的参数图像DVFDG主要反映游离FDG 的分布体积，可勾画纵隔大血管的轮廓，用于解剖定位[5，19]。有研究[4]表明DVFDG图像在识别小的SUV 伪影灶上有优势，可以提高PET/CT 的特异度。其原因可能是DVFDG图像反映了游离的FDG，而MRFDG反映了FDG 的代谢，SUV 图像相当于是MRFDG图像和DVFDG图像的“总和”，所以伪影灶通常不会在MRFDG图像上显示，而DVFDG图像和SUV 图像可以显示。因此，3 种参数图像的联合应用可能会提高病变诊断特异性及准确性。

尽管动态参数和静态参数之间有较强的相关性，但两者终究是不同的量，参数之间可以形成互补，以提供更多的诊断信息[12]。动态显像在肺癌的鉴别诊断、淋巴结分期、疗效评估和放疗靶区勾画等方面显示出更大的潜力。但是，由于常规动态显像时间长，并且动态参数图像的获取需要复杂的后处理计算，因此动态显像目前还未能广泛应用于临床[23]。即使有研究提出简化快速的扫描方案以及简化的参数计算方法，但目前仍处于研究阶段[17，27]。

3 小结与展望

通过SUV 和肿瘤代谢负荷参数进行半定量评估的18F-FDG PET/CT 静态显像在肺癌的诊疗中具有重要价值，但无法提供显像剂的动力学信息，并存在诸多局限性。而动态显像能够提供18F-FDG 在组织和血液中的动态分布信息，通过Ki、MRFDG和DVFDG等动力学参数进行定量分析，在肺癌的鉴别诊断、淋巴结分期、疗效评估以及放疗靶区勾画等方面具有重要价值，可给予静态显像更多的补充信息。但由于扫描时间以及后处理技术的限制，PET/CT 动态显像目前并未广泛应用于临床。随着简化快速DWB 扫描方案和后处理运算技术的进一步发展，PET/CT 动态显像将逐渐进入临床，并与静态显像形成互补，有利于提高肺癌的诊断准确度和特异度。