扩散峰度成像在直肠癌中的研究进展

卢炜荣 杨心悦 丘清 梁文*

直肠癌是常见的恶性肿瘤，其术前临床分期及风险评估决定治疗方式，早期、低风险直肠癌以手术切除为主，局部进展期、高风险则以综合治疗为主，包括新辅助放化疗及手术治疗等。临床常应用MRI 对直肠癌进行术前评估，不仅可以通过常规MRI 序列观察肿瘤及其周围结构，同时可以采用功能MRI 定量参数了解肿瘤微观环境。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）作为功能MRI 技术，基于生物组织内水分子扩散运动呈非高斯分布的原理，能够反映生物组织内微环境的复杂程度，已用于直肠癌诊断、临床分期、病理分级及治疗疗效评估等方面。本文就DKI 的成像原理、成像参数及在直肠癌中的最新研究进展进行综述。

1 DKI 成像原理及参数

1.1 DKI 成像原理 在活体生物体内，由于组织微环境存在细胞膜、细胞器及细胞间隙等微结构，水分子的扩散运动多呈非高斯分布[1]。DKI 通过无量纲峰度系数（K）来量化水分子扩散的非高斯性，能够更真实地反映组织内水分子扩散运动的受限情况，准确反映组织微观结构的复杂程度。活体组织微环境复杂程度越高，水分子扩散运动的非高斯性则越明显。

1.2 DKI 参数 DKI 参数主要包括平均峰度（mean kurtosis，MK）、轴向峰度（axial kurtosis，Ka）、径向峰度（radial kurtosis，Kr）、平均扩散率（mean diffusion，MD）、轴向扩散率（axial diffusion，Da）、径向扩散率（radial diffusion，Dr）和各向异性分数（FA）。MK 值又称K 值，代表水分子在各个扩散梯度方向上扩散峰度的平均值，是最具特征的DKI 参数，其大小取决于兴趣区（ROI）内组织微观结构的复杂程度；MK 值越大，代表组织内水分子扩散的非高斯性越显著，即组织微观结构越复杂。Kr 值和Ka 值分别为扩散峰度在径向水平和轴向水平的平均值，反映组织微环境的异质性。MD 值又称D 值，反映ROI 内水分子的平均扩散率，是非高斯分布偏移校正后的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）。Dr 值和Da 值分别为径向水平和轴向水平的扩散率。FA值反映组织内水分子各向异性的程度。

2 DKI 在直肠癌中的应用

2.1 直肠癌诊断 DKI 可以反映正常肠壁与直肠腺癌（包括不同亚型）的微观结构改变，进而为直肠癌诊断及直肠癌亚型的鉴别提供新的思路。曹等[2]发现DKI 及DWI 均可区分直肠癌病灶及正常肠壁，但MK 值的诊断效能优于ADC 值。Wen 等[3]研究表明DKI 及DWI 的定量参数均有助于鉴别直肠癌亚型，与直肠腺癌相比，黏液腺癌的ADC 值、MD值较高，而MK 值较低，这可能由于黏液腺癌的肿瘤细胞内/外存在大量黏液，导致其微观结构复杂性和异质性低于直肠腺癌，因此黏液腺癌有更高的MD 值和更低的MK 值；同时，研究显示MK、MD 值的诊断敏感度（94%、94%）及特异度（96%、93%）均高于ADC 值。

2.2 评价直肠癌临床病理特征 直肠癌TNM 分期、病理类型、组织病理分级等临床病理特征不但与疾病预后密切相关，而且决定治疗策略的制定。因此，治疗前精准评价直肠癌临床病理特征，有助于临床制定个体化治疗策略，从而改善病人预后，提高病人生活质量。

2.2.1 评估分期 DKI 对于评估直肠癌临床分期有一定的应用价值。Xie 等[4]研究显示T1-2期直肠癌组的MD 值高于T3-4期组，但2 组间MK 值并无显著差异，只呈现出随着T 分期增高，MK 值越大的趋势；Yu 等[5]也发现MK 值与直肠癌T 分期呈正相关。由此可见，直肠癌组织中MK 值越高，可能提示T 分期越高，疾病预后越差。此外，Cui 等[6]研究显示直肠癌肿瘤病灶的MK 值中所有百分位数几乎均与局部淋巴结转移呈正相关，且MK 值诊断淋巴结转移的效能及特异性较高，与Zhu 等[7]研究结果一致。Yu等[8]采用DKI 定量分析鉴别直肠癌良恶性淋巴结，结果发现恶性淋巴结的ADC 值及MD 值高于良性淋巴结，MK 值则低于良性淋巴结，其中MD 值的诊断效能最高，可能是由于恶性淋巴结内存在坏死致使细胞密度降低，故MD 值升高。Yu 等[5]发现直肠癌远处转移组的原发肿瘤MD 值及ADC 值低于无远处转移组，且MD 值的诊断效能优于ADC 值，这可能由于发生远处转移的直肠癌原发灶具有更高的侵袭性；肿瘤微结构越复杂，水分子运动受限程度越大，MD 值越小。

2.2.2 预测分化程度及组织学分级 DKI 可以敏感地反映直肠癌不同组织学分级间肿瘤微结构复杂程度的改变，可用于评估直肠癌组织学分级。杨等[9]研究指出，ADC 值、MD 值及MK 值均可鉴别直肠癌病理分化程度，MK 值鉴别中分化与高分化直肠癌的性能最高，MD 值则最适于鉴别中分化与低分化直肠癌。Zhu 等[7]分别以WHO 病理分级及低分化细胞簇（poorly differentiated clusters，PDC）分级作为标准，探讨直肠癌不同分级方法及同一方法不同分级间ADC 值及DKI 定量参数是否存在差异，结果显示，对于WHO 病理分级，不同级别直肠癌中仅MK值存在明显差异；而在PDC 分级方法中，MK 值、MD 值及ADC 值均可鉴别高、低级别直肠癌，且MK值的敏感度（83.3%）和特异度（96.8%）均高于MD值及ADC 值；同时，MK 值与直肠癌PDC 分级的相关性高于WHO 病理分级。Cui 等[6]报道，除MK 值的第10 和第90 百分位数（MK10th、MK90th）外的MK 值百分位数均与直肠癌组织学分级呈正相关，表明直肠癌组织学分级越高，肿瘤细胞分化程度越低，组织微结构越复杂，因此MK 值越高。另有研究[3，5]表明，DKI 定量参数与直肠癌组织学分级无显著相关性。可能归因于各研究中病理分级标准不同、DKI序列b 值选取不同、样本量不同等。

2.3 表征分子生物学特性 目前，直肠癌分子生物学特征通常经内镜活检组织或手术后病理组织检测，有创并存在并发症发生的可能。由于肿瘤存在异质性，局部活检组织无法表征肿瘤整体。此外，在直肠癌治疗过程中，肿瘤可能发生分子生物学特征改变的情况。DKI 能够真实反映组织内微观环境特性，可能具有实时、无创检测直肠癌分子生物学特征的潜能。

直肠癌的分子生物学特征中，Ki-67 与直肠癌的进展、复发及放化疗疗效密切相关[10-11]；KRAS 基因突变情况与直肠癌靶向治疗疗效相关[12]；此外，p53 基因、错配修复（mismatch repair，MMR）基因等与直肠癌的发生及预后相关[13-14]。王等[15-16]研究表明，直肠癌免疫组化D2-40、CD31 阳性组MK 值高于阴性组，MD 值则低于阴性组，Ki-67 指数与MK值呈正相关，与MD 值呈负相关，而DKI 定量参数与HER2、p53 基因尚未发现明确相关性。Feng 等[17]探讨DKI 定量参数与直肠癌MMR 基因表达水平的相关性，结果显示MMR 基因表达水平与肿瘤MK值呈负相关，与MD 值呈正相关，且与MK 值的相关性更为密切；还发现与HER2 低表达水平组相比，高表达水平组有较低的MD 值和较高的MK 值。Cui等[18]应用DKI 参数预测直肠癌KRAS 基因的突变情况，结果显示突变组MD 值及ADC 值低于野生组，MK 值则高于野生组，且MK 值中第75 百分位数（MK75th）的预测性能最高。

2.4 评估新辅助治疗疗效 局部进展期直肠癌依据指南需接受术前新辅助放化疗，研究[19]显示新辅助治疗可降低部分病人的局部复发率、延长无瘤生存期及改善长期预后，10%～30%局部进展期直肠癌病人接受新辅助治疗后可达到病理完全缓解（pathological complete response，PCR）。然而，直肠癌新辅助治疗存在并发症，且部分病人对新辅助治疗不敏感致使疗效不佳。因此，治疗前评估直肠癌病人对于新辅助治疗的敏感性，有利于制定更科学的个体化治疗策略，避免病人接受不必要的放化疗，节约治疗成本。DKI 通过反映新辅助治疗所导致的肿瘤微结构的改变，可能成为预测及评估直肠癌新辅助治疗疗效的影像学标志物。

Hu 等[20]研究表明直肠癌新辅助治疗后PCR 组肿瘤治疗前后MK 值均低于非PCR 组，PCR 组治疗后MD 值、治疗前后MD 变化率则高于非PCR 组，治疗后肿瘤MK 值评价疗效的敏感度（92.9%）及特异度（83.8%）最高。Yang 等[21]发现直肠癌新辅助治疗后PCR 组肿瘤治疗后MD 值均低于非PCR 组，其研究结果显示治疗后MD 值性能最佳；还发现治疗前后MD 值的变化率与肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）呈负相关。Yu 等[22]报道，直肠癌新辅助治疗反应不敏感组肿瘤治疗前MD 值的第10 百分位数（MD10th）较敏感组高，且其评估性能优于其他参数，认为较高的MD 值提示组织坏死及细胞膜不完整，坏死区血流灌注差致使化疗药物难以到达，因而治疗效果较差。Bates 等[23]研究表明，局部进展期直肠癌MD 值与新辅助治疗后TRG 相关，MD 值越高提示肿瘤治疗后达到低TRG 的概率越大；MK 值与TRG 未见明显相关。上述研究结果尚不统一，可能是由于新辅助治疗评价标准不同，而治疗敏感组与治疗不敏感组间样本量也有区别。Fusco 等[24]发现结合ADC 值及MK 值的多因素回归模型可鉴别直肠癌新辅助治疗及根治性切除术后的纤维瘢痕与局部肿瘤复发，而在单因素分析中，MK 值的性能高于其他参数。

Zhang 等[25]基于DKI 深度学习构建了3 个模型预测局部进展期直肠癌新辅助治疗疗效，模型A 为预测直肠癌治疗后PCR，模型B 为预测治疗后TRG，模型C 为预测治疗后T 分期的退缩。结果显示模型A 预测效果较好，而模型B 及模型C 的预测性能较差。该研究认为评估病理上TRG 和T 分期退缩比PCR 更主观，这种缺乏准确客观的TRG 和T 分期退缩病理标记可能是模型表现不佳的一个原因。

3 DKI 在直肠癌中应用的局限性

3.1 DKI 技术的缺陷 与传统DWI 相比，DKI 技术中的超高b 值需要通过更高的扩散梯度脉冲来实现，这会导致检查时间代偿增加以及影像信噪比降低，限制了其在日常临床工作中的应用。此外，直肠是与外界相通的管腔结构，内有空气、粪便及液体等内容物，在DKI 扫描过程中会造成局部磁场的不均匀，导致局部信号的变形及扭曲，产生磁敏感伪影。虽然在检查前做肠道准备或肠腔内灌入适量超声耦合剂能一定程度减轻影响，但是肠道准备耗时及部分病人无法耐受，肠腔内灌入超声耦合剂可能会影响肿瘤的分期，对此尚未有最佳的解决方法。

3.2 DKI 参数设定的随意性 目前直肠癌DKI 研究中参数的设定各异，最突出的差异为b 值是根据研究人员的经验设定，具有一定的主观性，这不利于数据标准化以及多中心研究的开展。Rosenkrantz等[26]提出，体部DKI 扫描时至少选取3 个b 值，低于及高于1 000 s/mm2的b 值至少各有1 个，且最高b 值应界于1 500～3 000 s/mm2。目前尚缺乏直肠癌DKI 不同b 值设定组配的研究报道，未来仍需要进一步研究探讨。

3.3 直肠癌DKI 影像ROI 的不一致性 由于不同观察者在勾画ROI 时受勾画方法、观察者经验及DKI 影像信噪比影响，可能导致结果可重复性不高，降低实验数据的可靠性。Sun 等[27]发现全肿瘤ROI勾画法中DKI 参数的可重复性最佳；沿肿瘤轮廓ROI 勾画法所得MD 值高于肿瘤内部小圆形ROI勾画法，而前者MK 值则低于后者。该研究为直肠癌DKI 的ROI 勾画方法提供了参考，通过降低不同观察者间的测量误差提高研究结果的可靠性。此外，自动化分割影像亦能有效解决DKI 影像后处理标准化的问题，但直肠肠管扭曲、直肠癌病灶极其不规则、形状各异，导致肿瘤边界难以确定，同时自动化分割ROI 方法众多，算法各异[28]，未来可以研发一种适用于直肠癌DKI 的全自动影像分割算法。

4 小结

DKI 作为一种可无创、实时、准确反映组织微环境的功能MRI 技术，可敏感地反映直肠癌在临床病理特征、分子生物学特性及新辅助治疗所导致的肿瘤组织微观环境的改变，在直肠癌研究中展现出较好的应用价值及潜能，但是在直肠癌应用中仍存在一定的局限性，如技术上的缺陷、扫描参数的选择及影像ROI 的不一致性。相信随着MRI 技术的发展，这些问题会得到改善。同时，DKI 联合其他功能MRI 技术，如体素内不相干运动、动态增强MRI 等在直肠癌中的应用，或开展基于DKI 影像组学及人工智能在直肠癌中的应用研究，亦是未来的研究热点。综上，DKI 在直肠癌诊疗中具有重要的应用价值及发展前景。