以舌损害为首发表现的1例系统性轻链型淀粉样变并临床分析

邓子祥，李 敏，桂华伟，陈 辉，方 静，项灵云，冯觉平*

（1.江汉大学 医学院，湖北 武汉 430056；2.武汉市第四医院 肿瘤科，湖北 武汉 430034）

系统性轻链（AL）型淀粉样变性是指由单克隆轻链作为前体物质形成的淀粉样蛋白沉积至多种组织器官而导致组织损伤和器官功能障碍的一种疾病［1］。该病因其发病率罕见且临床表现多样，难以在早期发现，致其整体预后较差。本文总结1例以舌损害为首发表现，累及肾脏、皮肤软组织的系统性轻链型淀粉样变患者，并进行临床分析。

1 病例资料

患者男，64岁。近1年来患者无明显诱因出现乏力，感舌部及双颊部渐硬。外院查免疫球蛋白测定：血清ELP上有一条M蛋白带，血清免疫球蛋白均正常范围。血清蛋白固定电泳：M蛋白带。尿本-周氏蛋白（+）。血游离轻链：FKAP游离轻链：9.08（3.3～19.4）mg/L，FLAM游离轻 链：1 325（5.71～26.3）mg/L，FKAP/FLAM：0.007（0.26～1.65）。尿KAP轻链：0.04 g/L，尿LAM轻链：0.85 g/L。骨髓穿刺+活检：髓象：分叶核及嗜酸性粒细胞增高；浆细胞占4%。免疫分型检测：有核细胞中，4.54%为表型异常单克隆浆细胞。骨髓FISH检测：各点位未见异常信号细胞。舌部及颊部活检病理：（舌部及左颊部）上皮及上皮下见较多炎症细胞浸润，间质内纤维组织增生伴淀粉样变；（左颊部）上皮下见少量浆细胞呈多克隆性。免疫组化染色：PCK示上皮分布未见异常，CD138及MUM1显示上皮下少量浆细胞，Kappa及Lambda示浆细胞呈多克隆性；（右颊部）上皮下见较多炎症细胞浸润，间质内纤维组织增生伴淀粉样变。特殊染色：检测上述3个部位，淀粉染色均为阳性（见图1）。PET-CT：双侧颊部及舌区未见明显局限性增高，不除外血液系统疾病；探查范围内其他部位未见肿瘤性病变局限浸润征象。

图1 舌淀粉样变病理切片Fig.1 Pathological section of tongue amyloidosis

武汉市第四医院以“诊断舌淀粉样变性2月”收入诊治。入院查体：神清，颈软，全身浅表淋巴结未及肿大。舌体宽大，双眼眶周、下腹部皮肤棕色色素沉着（见图2），全身肌肉紧绷。心肺查体未见异常，双下肢轻度水肿。既往史：2018年行双侧腕管综合征手术；2021年6月发现腔隙性脑梗塞、脑动脉供血不足、睡眠障碍；否认高血压及糖尿病。辅助检查：血常规、肝肾功能、血脂、心肌酶谱、血栓弹力图正常。CEA：1.54 ng/mL，AFP：3.10 ng/mL，血β2微球蛋白：2.32 mg/L，尿β2-MG：13.7 mg/L↑，尿α1-MG：23.3 mg/L↑，尿微量白蛋白：64 mg/L↑，24小时尿蛋白：0.68 g/24 h↑，D-2聚体：0.71 mg/L↑，CRP：18.3 mg/L↑，补体C4：0.15 g/L↓，补体C3：0.96 g/L，免疫球蛋白IgM：0.34 g/L↓，IgA：3.36 g/L，IgG：8.49 g/L，尿本-周氏蛋白（-），PRO-BNP测定：235.9 pg/mL，高敏肌钙蛋白I：0.000 ng/mL。骨髓涂片细胞学：浆细胞瘤样细胞可见，占1%。骨ECT：颈椎、双肩关节、双胸锁关节、双膝关节、双踝关节骨质代谢轻度活跃灶；第3/5腰椎骨质代谢轻度活跃灶；全身其余骨骼骨质代谢未见明显异常。综合各项检查及临床表现排除M蛋白血症，最终诊断为：系统性轻链型淀粉样变（累及肾脏、软组织）。治疗：在对症支持治疗基础上予以沙利度胺+泼尼松治疗。患者目前规律门诊及住院复查，未见明显复发进展征象。

图2 患者特殊体征Fig.2 Special physical signs of the patient

2 讨论

淀粉样变性是一种罕见的难以诊断的疾病，它是由于局部或全身性淀粉样物质积聚而发生的［2］。淀粉样变性主要有两种类型，即全身性和局限性。局限性淀粉样变性很少见，通常发生在头颈部，主要发生在喉部和气管［3］。舌头受累几乎是由系统性疾病引起，舌淀粉样变性通常表现为舌体增大、舌体突出超出牙槽脊、言语障碍和吞咽困难［4］，最常见的受累器官为肾脏与心脏，死亡通常也是由累及相应器官引起肾功能衰竭或心律失常引起，因此该病一旦初始在口腔中确诊，应积极评估患者全身受累情况，早期控制潜在的全身性并发症。

Maturana-Ramírez等［5］报道过1例以巨舌症和体重减轻为主诉的73岁女性患者，起初只被诊断为舌淀粉样变性，而对她的一般健康状况进行评估后，发现有肾功能障碍、贫血、高钙血症和高磷血症。最终诊断为系统性淀粉样变性合并多发性骨髓瘤。患者被转入进行紧急血液透析和化疗。她的病情发展为充血性心力衰竭和反复的尿路和呼吸道感染。确诊100天后，患者因身体虚弱而死于肺部感染。研究者在之后的病例讨论中总结到，在本病例中，患者表现为贫血、尿毒症、高钙血症和高磷血症，表明肾功能衰竭，这与最初仅在舌头诊断的淀粉样变性有关，为建立明确的诊断，还需要考虑其他的变量。如患者出现血清免疫球蛋白M水平降低，这可能表明某些恶性肿瘤的存在，如白血病或多发性骨髓瘤。为了补充这一信息，应该继续完善B2M检测。因此在早期得到明确的诊断和制定适当的综合治疗策略是治疗系统性淀粉样变性的基础，如果早期给予治疗，最终甚至可以挽救患者的生命。显然，及时的早期干预并没有在该病例上发生。

淀粉样变性在多发性骨髓瘤患者中很常见，并导致器官功能障碍，包括心脏和肾功能衰竭、吸收不良综合征和周围神经病变，目前人们普遍认为多发性骨髓瘤患者的淀粉样纤维来源于单克隆性免疫球蛋白轻链（本-周氏蛋白）［6］。在2021年修订的《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》中指出，AL型（轻链型）淀粉样变性不仅需与其他类型淀粉样变性鉴别，还需与M蛋白相关疾病鉴别，如多发性骨髓瘤（MM）、B细胞淋巴瘤等。因此在明确淀粉样变患者诊断过程中，不仅需要对心、肾、脾、肺等重要器官进行评估，必要时还需进一步完善全身骨骼低剂量CT检查、全身PET-CT、全身核磁类PET成像、内分泌功能（性腺、甲状腺、肾上腺）、血管内皮生长因子（VEGF）、骨髓B淋巴细胞增殖性疾病相关流式检查及FISH检测，以排除M蛋白血症及肿瘤相关疾病。

在本例的诊治过程中很好地汲取了既往经验，在以舌损害为首发症状的基础上，及时地对患者全身情况进行了有效的检测，其中发现患者24小时尿蛋白：0.68 g/d＞0.5 g/d，以白蛋白为主，符合肾脏受累诊断标准；查体可见舌体宽大，双眼眶周、下腹部皮肤棕色色素沉着，结合患者既往腕管综合征病史，符合软组织受累诊断标准。除与其他类型淀粉样变相鉴别，患者骨穿结果提示浆细胞占比4%，不符合多发性骨髓瘤诊断标准，FISH检测提示各点位未见异常信号细胞，结合其他CT等相关检查，并未发现M蛋白血症及肿瘤病变征象。尽管患者发现多系统累及，但基于其发现较早，属于肾脏预后I期，2年内进展至透析风险为0～3%，对患者进行每3～6个月血液学随访评估，能有效地改善患者预后。

与全身性淀粉样变性形成鲜明对比的是，到目前为止，只有少数局限性舌头淀粉样变性病例被报道，而ATTR、AA和Aβ2型通常是全身性的，很少与舌部病变相关，其中舌部病变的检测是次要的。因此，很难找到口腔病变作为这种形式的淀粉样变性的首发症状［7］。这是我们在临床工作中极易忽视的部分。相关文献［8-10］报道，口腔受累的部位具有重要的诊断价值，因为舌淀粉样变性被认为是与血液营养不良或透析相关损害的临床症状，而所有报告的影响腭部的病例似乎都没有全身受累。因此，当诊断口腔淀粉样变性时，必须进行进一步的检查以评估全身受累情况。有必要排除潜在的浆细胞营养不良，并评估在系统性淀粉样变性病例中最常涉及的器官的功能，如肝脏、肾脏和心脏。

总体而言，系统性淀粉样变性的预后差。如果不治疗，中位生存期估计为12至18个月。目前局限性和系统性淀粉样变预后表现为两个极端［11］，前者预后明显好于后者，并且几乎没有局限性向系统性演变的案例。且AL型淀粉样变有高度多变的临床表现［12］，因此我们在接诊早期出现舌损害，亦或是眶周、皮肤色素沉着的患者时，应当警觉患该病的可能。一旦患者出现全身性疾病，淀粉样变性就应该被列入鉴别诊断。诊断越早，治疗就开始得越快，从而延缓或避免肾功能衰竭、心肌病等不可逆转疾病的发展［13］。