癫痫类型及抗癫痫药物对病人大脑皮质兴奋性影响

王兰 阳勇 王静 唐丽瓯 柳希芹 孙妍萍

[摘要] 目的 探討癫痫类型及抗癫痫药物（AEDs）对癫痫病人大脑皮质兴奋性的影响。

方法 选取局灶性癫痫病人31例和全面性癫痫病人21例作为研究对象，根据其服药情况分为局灶未服药组（n=14）、局灶服药组（n=17）、全面未服药组（n=13）、全面服药组（n=8），以健康体检者15例作为正常对照组。应用经颅磁刺激技术检测各组静息运动阈值、运动诱发电位波幅及潜伏期并进行比较。

结果 局灶未服药组与局灶服药组、局灶未服药组与全面服药组间静息运动阈值比较差异有统计学意义（t=-2.059、-2.059，P<0.05）;局灶服药组及局灶未服药组运动诱发电位波幅水平与正常对照组相比均明显升高（t=2.375、2.641，P<0.05）。

结论 局灶性癫痫病人大脑皮质兴奋性较正常人群明显升高，且AEDs对局灶性癫痫病人大脑皮质兴奋性的抑制作用更加明显。

[关键词] 癫痫，部分性;癫痫，全身性;大脑皮质兴奋性;静息运动阈值;运动诱发电位

[中图分类号] R742.1

[文献标志码] A

[文章编号] 2096-5532（2021）06-0818-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.192

[开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20211229.1627.003.html;2021-12-30 12：49：21

EFFECT OF EPILEPSY TYPE AND ANTI-EPILEPTIC DRUGS ON CORTICAL EXCITABILITY IN EPILEPTIC PATIENTS

WANG Lan， YANG Yong， WANG Jing， TANG Liou， LIU Xiqin， SUN Yanping

（Department of Neurology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the effect of different types of epilepsy and anti-epileptic drugs （AEDs） on cerebral cortical excitability.

Methods A total of 31 patients with focal epilepsy and 21 patients with generalized epilepsy were enrolled as subjects， and according to their medication， they were divided into focal epilepsy without medication group with 14 patients， focal epilepsy with medication group with 17 patients， generalized epilepsy without medication group with 13 patients， and generalized epilepsy with medication group with 8 patients. A total of 15 individuals who underwent physical examination were enrolled as normal control group. Transcranial magnetic stimulation was used to measure resting motor threshold （RMT） and amplitude and latency of motor evoked potential （MEP）， which were then compared between groups.

Results There was a significant difference in RMT between the focal epilepsy without medication group and the focal epilepsy with medication group （t=-2.059，P<0.05） and between the focal epilepsy without medication group and the generalized epilepsy with medication group （t=-2.059，P<0.05）， and compared with the normal control group， the focal epilepsy with medication group and the focal epilepsy without medication group had a significantly higher amplitude of MEP （t=2.375，2.641;P<0.05）.

Conclusion The patients with focal epilepsy have significantly higher cerebral cortical excitability than the normal population， and AEDs can significantly inhibit cerebral cortical excitability in patients with focal epilepsy.

[KEY WORDS]epilepsies， partial; epilepsy， generalized; cortical excitability; resting motor threshold; motor evoked potential

癫痫作为神经系统最常见的疾病之一，日渐上升的发病率以及难治性癫痫病人数量的不断上升使得其发病机制的研究成为热点之一[1-2]。研究认为，脑兴奋和抑制机制失衡引起的大脑皮质兴奋性增强在癫痫的病理生理过程中起重要作用[3]。目前，经颅磁刺激（TMS）是唯一可以主动对大脑功能进行干预并探讨大脑高级功能的技术[4]，通过该技术对大脑皮质兴奋性评估，有助于了解癫痫等疾病的发病机制[5-6]。目前TMS研究中，癫痫类型依照1981年国际抗癫痫联盟标准进行分类，与最新分类标准存在较大差异。本研究利用TMS指标评价不同类型癫痫病人大脑皮质兴奋性的差异以及可能的影响因素，探讨新分类标准下癫痫类型及抗癫痫药物（AEDs）对大脑皮质兴奋性的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 研究组 2018年12月—2019年12月，选取就诊于我院癫痫门诊的局灶性癫痫病人31例及全面性癫痫病人21例作为研究组，其中男26例，女26例;年龄12～64岁，平均（29.06±14.13）岁。纳入标准：①年龄10～65岁;②符合国际抗癫痫联盟2017年提出的癫痫发作分类标准[7]，且根据临床表现及脑电图可以准确地进行分类（局灶性癫痫起源于大脑的一个小的区域，可扩散累及双侧半球，但临床表现及脑电图结果均提示异常放电起源于一侧;全面性癫痫起源于廣泛的、双侧的神经元网络;通常涉及强直-阵挛发作、肌阵挛及失神发作中的一种或多种）;③颅脑影像学检查未见异常;④尚未应用AEDs或已规范应用AEDs方案治疗2月以上[8]。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女;②有神经、精神系统其他阳性体征可能影响测定结果者[9];③有脊髓病变、高血压及心脏病等其他严重的内科系统疾病[10];④体内有金属置入物;⑤受试者或其监护人不同意进行TMS。根据癫痫类型及服药情况，将病人分为局灶未服药组（B组，n=14）、局灶服药组（C组，n=17）、全面未服药组（D组，n=13）与全面服药组（E组，n=8）。

1.1.2 对照组 同期选取我院健康查体（n=6）及志愿者（n=9）为对照组（A组），男7例，女8例;年龄18～65岁，平均（30.13±13.41）岁。纳入标准：①无神经、精神疾病，无乙醇或其他药物滥用史[11];②无遗传性癫痫病史及家族史;③无颅脑外伤及手术史;④无体内金属置入物等不适宜进行TMS检查者;⑤无高血压及其他严重的内科系统疾病。

1.2 检测指标及方法

应用磁刺激器（CCY-I型，依瑞德公司），刺激线圈为圆形线圈，直径125 mm;最大磁场输出强度为3.0 T，输出强度以仪器的最大输出强度的百分比表示，测量各组运动诱发电位（MEP）和静息运动阈值（RMT）。①MEP检测：采用单脉冲磁刺激，以适当的刺激强度作用于大脑运动皮质，记录对侧肢体靶肌表面电信号变化，包括振幅（MEP-A）和潜伏期（MEP-L）[12]。②RMT检测：受试者靶肌放松，多次刺激大脑运动皮质区，以至少有50%的刺激诱发出波幅大于50 μV的MEP时的刺激强度为RMT，其结果以磁刺激仪最大输出强度的百分比表示[13]。

1.3 统计学方法

使用SPSS 21.0软件进行统计学分析。首先对数据进行正态性分布检验，符合正态分布的数据以±s形式表示，多组数据间比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验;不符合正态分布资料以M（Q 25～Q 75）形式表示，数据间比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料比较

各组年龄、性别及优势手分布比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 各组各指标测量结果比较

重复测量方差分析显示，侧别、组别RMT、MEP-A和MEP-L水平比较，差异无统计学意义（F=0.950～2.262，P>0.05）;组别与侧别无交互作用（F=0.614～1.553，P>0.05）。RMT、MEP-A水平组别比较差异虽无统计学意义（F=2.104、2.258，P=0.091、0.073），但具有建议性统计学意义（P<0.10），可以进行后续比较。组间两两比较显示，局灶未服药组与局灶服药组、局灶未服药组与全面服药组整体RMT水平比较差异有统计学意义（t=-2.059、-2.059，P<0.05）;局灶服药组与正常对照组、局灶未服药组与正常对照组整体MEP-A水平比较差异有显著性（t=2.375、2.641，P<0.05）。其余组间RMT、MEP-A比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

普遍认为，大脑皮质兴奋性的改变在癫痫的发病过程中起着重要作用，而大脑皮质兴奋性高低取决于神经元静息膜电位与阈值之间差值的大小[14]。有研究显示，能够影响离子通道状态的因素均会导致神经细胞兴奋性的改变[1]。发生改变的神经细胞数量及分布范围达到一定程度，即可引发大脑皮质兴奋性改变[15]。有学者认为，随着机体生理状态的改变，大脑皮质兴奋性可发生改变[1]，但仍有部分研究结论与之相反[16]。为解释这一现象，有研究者综述了正常人群及癫痫病人大脑皮质兴奋性的影响因素，认为年龄、性别等因素对整个人群大脑皮质兴奋性影响并不显著[17]，原因可能在于这些因素对大脑皮质兴奋性的影响是持续而缓慢的，这些潜移默化的改变激活了自身大脑皮质下兴奋与抑制性调节机制，从而减弱甚至消除了这些因素对于大脑皮质兴奋性的影响[5，17]。本研究中各组病人年龄、性别等人口学资料差异无统计学意义，研究对象的性别、年龄等人口因素符合人群分布，其对皮质兴奋性无影响，因此认为本研究中研究对象的性别、年龄等因素对实验结果无影响。

已有研究结果显示，癫痫病人大脑皮质兴奋性升高[18]，但也有部分试验并未发现癫痫病人大脑皮质兴奋性升高的证据[19]。不同研究采用的评价指标各不相同，但总体来看，RMT在多种类型癫痫病人大脑皮质兴奋性评价中应用最广[20]。除RMT外，MEP-A及MEP-L同样反映了大脑皮质脊髓束的完整性及运动皮质神经元的兴奋性，但其影响因素较多，不仅受刺激强度、激活的神经元数量等因素影响，受试者靶肌的状态、重复刺激的次数及周围神经病变亦会对测试结果产生影响[21-22]。

本文研究结果显示，局灶服药组RMT水平明显高于局灶未服药组，提示AEDs的应用使局灶性癫痫病人大脑皮质兴奋性水平显著下降，与BADAWY等[23]的研究结果相一致，国内亦有研究支持这一结论[24]。本文结果还显示，局灶未服药组与全面服药组RMT差异有显著性，但两组间影响因素包括癫痫类型及AEDs，无法精确分析两项因素对于差异的作用大小。结合本文局灶未服药组与全面未服药组、局灶服药组与全面服药组RMT比较差异均无统计学意义，推测AEDs对癫痫病人RMT水平的影响强于癫痫类型的影响。但这一推论尚无有力的研究佐证，有待进一步多中心、大样本的对照研究进行验证。

本文结果显示，局灶服药组与正常对照组、局灶未服药组与正常对照组MEP-A水平差异有显著性，提示局灶性癫痫病人无论是否服用AEDs，其大脑皮质兴奋性相较于正常人群均明显升高，这与国内外多项研究结果相一致[19，23]。提示MEP-A水平检测可作为局灶性癫痫病人临床诊疗辅助手段。本文全面性癫痫未服药组及服药组分别与正常对照組相比较，RMT差异无统计学意义，这与BADAWY等[25]的研究结果相符。有研究认为，全面性癫痫病人无论是否服用AEDs，其RMT水平与正常人群差异无显著性，其原因可能为：广泛的异常放电激活了大脑皮质下SymbolgA@-氨基丁酸能抑制性环路，使得癫痫病人脑皮质兴奋性整体水平下降，从而起到自我保护作用[26]。这一解释已得到了大部分研究者的认可[27]。亦有研究结果显示，全面性癫痫病人在未应用AEDs时MEP-A较正常人升高，提示全面性癫痫未服药病人可能存在大脑皮质兴奋性升高的现象[1，28]。而本文结果显示，全面性癫痫未服药组与正常对照组MEP-A水平比较差异无显著性，其原因可能与个体间差异较大、样本缺乏代表性有关。

综上所述，AEDs能够明显降低局灶性癫痫病人大脑皮质兴奋性水平;局灶性癫痫病人大脑皮质兴奋性较全面性癫痫病人升高，大脑皮质兴奋性水平检测在癫痫尤其是局灶性癫痫的临床辅助诊断中有着广阔的应用前景。但本研究作为单中心试验存在一定局限性：样本量较少，未将AEDs的种类作为分组依据，因此本文研究结果尚无法支持具体类型AEDs对大脑皮质兴奋性的影响。本文研究不足之处尚有待多中心、大样本的研究进一步完善。

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（本文編辑 黄建乡）