脑白质病变与脑出血的研究进展

樊新慧，李周周，冯丙东,3(通信作者*)

（1.延安大学，陕西 延安716000 ；2.榆林市星元医院心血管内二科，陕西 榆林 719000；3.延安大学第二附属医院神经内科，陕西 延安719000）

0 引言

脑白质病（Leukoaraiosis，LA)，是脑小血管病的主要影像特征之一，在核磁共振T2WI表现为脑白质高信号,其患病率随年龄增加而增加[1]，在平均年龄为64岁的健康人中，有11%至21%患有LA[2]。随着人类预期寿命的不断延长，LA在老年人群中比年轻人群更常见。而脑出血（intracerebral hemorrhage,ICH），是指非创伤性脑血管破裂，导致血液在脑实质内聚集，是脑卒中的最严重类型之一，是一种致残率及复发率很高的严重疾病，给社会及家庭造成沉重的负担[3]。脑出血患者在发病早期多伴随血肿扩大（hematoma en1argement，HE），HE是神经功能损伤，病情恶化与预后差的决定因素[4]。目前LA与ICH患者血肿体积大小以及早期血肿扩大的相关研究很多，但关系尚不明确。早期再灌注治疗是急性缺血性脑卒中的有效方法之一，可降低相关的残疾和死亡率，然而这种治疗可一出现再灌注相关脑出血，例如出血转化（hemorrhagic transformation,HT）及症状性颅内出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)，这会影响临床医生治疗时的决策，LA的存在是否会增加早期再灌注治疗后HT及sICH进而引起不良预后仍有争议。延迟脑白质的发病时间和预防相关出血危险因素将有助于改善脑梗死的预后和降低死亡率[5]。或许在未来LA的严重程度作为大脑生物年龄的一种现成的影像标志物，可以代替年龄，作为血管再通治疗成功的预测指标之一。

1 脑白质病变的病理及发病机制

1.1 神经病理表现

以前一直认为脱髓鞘和轴突丢失是LA的主要特征[6]。弥漫性空泡化和胶质稀疏也是在LA的特征之一[7]。可能是LA中髓鞘含量减少，因此导致白质苍白[8,9]。但是脑白质苍白到底是由于髓鞘丢失还是由于继发于神经元丢失的髓鞘含量减少，仍存在争议[10]。

1.2 发病机制

LA被认为是脑小血管缺血性损伤的结果，是非急性脑小血管病的缺血性影像标志物之一[11]。年龄、高血压等因素可引起微小血管损伤，血管密度降低以及动脉壁增厚和弯曲增加[12]，静脉纤维化和狭窄[13]，导致脑血流降低[14]、慢性脑缺血引起髓鞘脱失，出现脑白质微结构改变，最终进展为影像学上的WMH[15,16]。当然脑白质病变也可以不是血管病理引起的，包括感染、脱髓鞘、肿瘤、代谢紊乱，他们也经常出现在老年、痴呆、血管风险的背景下。

2 脑白质病变评分量表

2.1 头颅CT上的评分量表

头颅CT脑白质病变表现为斑块状或者弥漫性低密度，Erkinjunttid等[17]首次尝试在额角、枕角、沿侧脑室3个不同的部位区分轻、中、重度来量化脑白质病变。由于此评分表简单和很好的可实施性，评分者内部及评分者之间的一致性很高[18]。Van Swieten等提出一种同时适用于CT及MRI的评分量表，使用2分评分量表（0=无病变；1=延伸到部分白质；2=发展到皮层下区域），根据11名对24次扫描的评分者评估，可靠性被认为是良好的，加权kappa值为0.63[19]。评估脑出血患者脑白质病变的严重程度可能有助于神经学科的医生优化治疗决策。

2.2 头颅MRI上的评分量表

在T2WI和FLAIR序列为高信号，FLAIR序列通过消除脑脊液信号，在评估接近脑室边缘的脑白质病变有特殊作用。TIWI序列为等信号或者低信号[20]。WMH可发生在脑室周围、深部及皮质下白质。最常用的评分工具就是Fazekas[21]，在MRI上总结了脑室周围及深部白质2种不同的评分。Fazekas评分表提即使质量较差的MRI扫描上也可以进行，也被组织病理学验证[6]。鉴于视觉评分在脑白质病变负荷重的患者中的天花板效应，自动定量可能代表者一个有前途的量化WMH的方法，尤其是在有预期WMH进展的纵向研究中[22]。

也有用半自动体积分析方法进行评估WMH体积的，方法是将两个半球的脑白质病变体积相加，但是除外急性梗死的面积与脑白质大面积重叠的情况[23]。由于在分辨率及组织对比度方面优于CT，MRI目前是评估WMH的首选方式。到目前为止，由于各种评分表的复杂性不同，评估的时间要求及评估者之间的可靠性要求不同，临床实践和研究的可接受不同。量表的选择主要依靠个人的需求及目标，图像质量及个人经验而决定。

3 脑白质病变与自发性脑出血

3.1 脑白质病变与自发性颅内出血血肿体积及血肿扩大的关系

脑出血患者入院时的LA与血肿体积及血肿体积扩大之间的关系，以及是否与神经功能的损伤有关系仍然受到争议。自发性脑出血组与对照组（年龄性别匹配的健康人）的LA严重程度均随着年龄增长而增长。然而在脑出血组LA病变的分级要比对照组严重，并且这种变化出现在年轻患者中，故而脑白质病变应该视为自发性脑出血的相关因素[24]。有两项研究均发现高的WMH负担，出现大的平均血肿体积，血肿扩大的可能性也越大[25,26]。脑白质病变可能是脑出血患者脆弱的潜在标志，也就是说在脑出血后对脑出血的耐受性差以及脑出血后恢复能力差。可能是脑白质病变破坏了血管壁的完整性，可以作为脑出血血肿增长的基质。相反最近的一项研究表明脑白质病变与脑出血血肿体积之间缺乏相关性，这项研究纳入的血肿体积小于Bouluis等人2016年的研究[27]，这可能是缺乏相关性的原因之一。有四项纳入自发性脑出血的回顾性研究分别在CT及MRI上，应用VSS量表及Fazekas评分表均发现脑白质病变与脑出血血肿扩大没有显著关系[28-31]。由于一些研究出现相反的结果，有研究将LA的位置及脑出血类型进行进一步分组，表明基底节周围LA与高血压性脑出血相关，皮质下的LA与脑叶出血相关[32]。不同部位的脑白质病变病理特征也有所不同。脑室周围的脑白质高信号病变的特点是胶质增生、脑白质疏松、血管周围间隙回旋小静脉丢失，而皮质下深部脑白质病变主要特征时脱髓鞘、神经胶质增生、病变越严重组织丢失越严重[20]。最近国内的一项研究根据脑出血发生于深部（基底节、脑干、丘脑）或者在脑叶，将脑出血分为非混合型脑出血与混合型脑出血，最终发现，混合性脑出血中脑白质病变评分越高，出现大的血肿（血肿体积≥30mL）的风险越低。在非混合性脑出血中没有发现脑白质病变与血肿体积有关[11]。故而，脑出血血肿体积、血肿体积扩大与LA的关系可能不能一概而论，这些和脑出血的位置及LA的位置相关。根据现有研究，出现相反结果的可能原因之一可能就是没有具体将脑出血与脑白质病变位置关系进行进一步分析。此外，黑人和西班牙裔脑出血患者中有更高的脑小血管病总体评分，更高的高血压相关性脑出血负担，所以不同种族之间脑白质病变与脑出血之间的关系也可能不同[33]。

3.2 脑白质病变与自发性颅内出血预后的关系

在自发性颅内出血90天时在CT上用Van Swieten评分量表（0-4）[31,34]及MRI上用Fazekas评分量表评估LA的严重程度[26,27]，均发现脑白质病变的严重程度增加与90天后不良结局相关（mRS评分）。脑出血伴发脑白质病变会增加脑出血患者180天时功能不良（mRS≥4分）[29]。1年的死亡率和致残率（mRS=4-6）也与脑白质病变的严重程度增加相关[35]。LA中髓鞘含量减少，和神经胶质细胞增殖，进而缓解神经网络重组，这些发现可以解释脑白质病变在恶化功能结果中的作用[8,9]。可能是LA中髓鞘含量减少和神经胶质细胞增殖，进而缓解神经网络重组，降低大脑可塑性，阻碍功能恢复。

3.3 脑白质病变可增加脑出血后卒中的发生

在脑出血患者合并中到重度LA和一年内卒中复发相关[24,27]。既往脑出血病人伴有严重的脑白质病变，发生缺血性卒中的风险高于轻到中度脑白质病变。严重的脑白质病变与出血性卒中风险增加独立相关[34,36]。目前的研究支持LA可增加脑出血后卒中的发生，包括出血性卒中及缺血性卒中。

3.4 脑白质病变可增加脑出血破入脑室的风险

在自发性颅内出血的患者中，中到重度的脑白质病变是发生脑室内出血的独立危险因素，即使在脑叶出血的亚型中，严重的脑白质病变也是导致出血破入脑室的危险因素[37]。同样Uniken Venema等发现脑白质病变的严重程度的增加与发生脑室出血的呈剂量依赖关系，脑白质病变与脑室内出血发生的风险增加有关[38]。可能是脑白脱髓鞘、胶质细胞增多、血脑屏障通透性异常和神经血管单元破坏，导致白质完整性降低，增加了血肿破裂进入脑室的风险。

4 脑白质病变与急性缺血性卒中静脉溶栓后出血转化及症状性颅内出血的关系

在LA的严重程度与sICH的关系研究中，症状性颅内出血的定不同一，目前研究结果也不同。在脑CT上用改良的Van Swieten(mVSS)评估LA，老年患者LA与HT相关，而与sICH不相关[39]。脑白质病变使静脉溶栓后症状性颅内出血以及出血转化的风险增加[40,41]。有关于大脑中动脉闭塞患者溶栓后LA程度是否与临床结果及预后相关的研究，根据Fazekas量表的LA程度，将脑白质病变分为轻、中重3组，在90天的随访期内，中到重度脑白质病变患者的出血转化率较轻度及中度脑白质病较高。因此，合并中重度患者静脉溶栓后有较高的出血转化及症状性颅内出血风险。比较特别的是有一项研究是利用CT灌注成像发现脑白质低灌注的影像学表现反应了脑白质病变的严重程度。脑白质低灌注与静脉溶栓后颅内出血独立相关[42]。相反Capuana等人发现，rt-PA溶栓后脑白质病变与症状性颅内出血的发生没有关系[43]。进一步将出血位置与卒中空间位置分类，在急性缺血性卒中静脉溶栓后严重的脑白质病变与脑实质出血的关系和脑出血的位置有关：发生在远离卒中位置的出血和严重的脑白质病变有关系，然而发生在卒中区域的出血和脑白质病变没有关系[22,44]。用于评估脑白质疏松症严重程度的视觉评分量表中大多数研究使用VSS或Fazekas量表，虽然这在过去已经证明了高度的相关性，但是对WML严重程度的评估纯粹是定性的，不同研究中用于显示WML的成像方式存在差异。并且很多研究并没有将脑出血的位置与脑白质病变分出亚组来。目前没有研究LA病变体积对再灌注后结果的影响。这些都是未来应该探索的领域。目前研究都是回顾性的，大多数也是小样本的单中心研究，也是目前研究结果不一致的原因。

5 脑白质病变与急性缺血性卒中机械取栓后出血转化及预后的关系

随着过去几年治疗急性缺血性卒中的发展，机械取栓已经成为治疗大动脉闭塞的有效方法。大血管闭塞的急性缺血性卒中患者中，使用支架植入器进行血栓切除，WMH体积的增加不会增加脑出血、脑实质出血的几率[45]。对389名前循环缺血性卒中接受血管内治疗的脑白质病变进行了分级，发现中-重度白质病变（van Swieten评分，3-4）相比轻中-度（van Swieten评分，0-2）出血并发症没有增加[46]。另一项纳入293名前循环急性缺血性卒中的研究中，脑白质的严重程度不影响脑实质出血的风险。可能原因是接受机械取栓的患者血管再通的时间缩短，因此最终梗死核心体积减少，这是导致症状性颅内出血的主要危险因素。

6 小结与展望

目前研究认为脑白质病变可增加自发性脑出血后卒中复发，也可以增加自发性脑出血发生脑室出血的风险，而与机械取栓后出血转化没有关系。但是目前在脑白质病的严重程度与自发性脑出血血肿体积大小、早期血肿扩大及对急性缺血性卒中患者溶栓治疗后出血并发症、预后的影响目前研究结果不一致。延迟脑白质发病和预防相关出血的危险因素将有助于改善脑梗死的预后和降低死亡率，未来研究应该将脑出血与脑白质病变位置关系进行进一步分组，未来的研究研究可以对接受和未接受血管内治疗的患者进行比较研究，以确定血管治疗的益处是否会因为较大的白质疾病而减少。