FONTAN术后相关性肝病研究进展

徐强 王亚年 吴炎

Fontan手术最早于1971年报道用于治疗三尖瓣闭锁，经过多次改良后现广泛用于多种复杂型先天性心脏病的治疗[1]。随着越来越多的先心病患者接受Fontan手术，这类人群术后生活质量及预后受到更多关注。由于Fontan术后存在心脏低输出量及体静脉系统压力增加的循环特点，长期并发症包括支气管炎、蛋白丢失性肠病以及Fontan相关性肝病(FALD)。FALD是充血性肝病中的一种，尽管现在普遍认为Fontan术后患者均存在不同程度的FALD，但目前尚不清楚Fontan治疗后有多大比例的患者会进展为晚期肝病[2]。同时，FALD相关的肝细胞癌(HCC)筛查标准仍存在争议，本文将对FALD的病理生理学、临床表现及诊断方法的研究进展作一概述。

一、Fontan相关性肝病的病理生理学

Fontan术后患者的循环生理特点是慢性、持续性中心静脉压升高，其原因主要由Fontan目前的术式引起，经过长期的改良与演变，现在的Fontan术主要为完全腔-肺吻合术(TCPC)[3]，因其通过隧道或管道直接将下腔静脉连接至肺动脉，使得肺循环处于持续而被动的状态，同时由于接受Fontan的多为单一心室等先心病患者，肺静脉与心室之间缺乏心房的缓冲，导致患者长期处于高中心静脉压的状态。心房的缺失还限制了心室的前负荷以及每搏输出量，从而限制了心输出量[4]。这种持续且慢性的中心静脉高压易导致各种生理紊乱和多器官功能障碍。肝脏的血管解剖使其容易受到Fontan循环生理的影响，高中心静脉压直接从下腔静脉传递到肝静脉(HVs)和肝窦。门静脉血流量受肠系膜静脉流量和门静脉与肝静脉之间压力梯度的调节，在Fontan循环中，HVs和肝窦内的压力升高会使这一压力梯度降低，从而影响门静脉血液流入。此外，在心输出量降低的情况下，内脏循环的门静脉流入可能会减少[5]。因此，Fontan术后患者的肝脏更依赖肝动脉的灌注，更容易受到动脉循环变化的影响，但由于Fontan循环中的肺血管缺乏心室的脉冲式血流，肺血管易发生重构导致肺循环阻力升高，引起通气-弥散障碍，使得动脉循环中的氧含量低于正常水平[6]，这种轻度的低动脉血氧分压可损害肝细胞的氧气输送，从而加剧了肝细胞的纤维化反应。

Fontan循环的静脉充血是持续的和非搏动性的，这种血流动力学和机械环境的持续改变是FALD病理生理学的核心，其作用也体现在细胞水平，肝星状细胞(HSCs)和肝窦内皮细胞(LSECs)在Fontan循环中受到切应力改变的影响，激活了细胞中应力敏感的细胞信号通路，加剧了肝细胞的纤维化[7- 8]。在病理性机械力作用下，HSCs分泌纤维连接蛋白，引起细胞外基质的组装，这是早期纤维化形成的关键步骤[7]。LSECs在肝脏循环障碍的早期阶段有着重要作用，研究表明，它们对异常机械力的反应在FALD相关门脉高压的病理生理学中起关键作用。病理性的机械力可诱导LSECs中的细胞因子转录上调以及分泌，包括中性粒细胞趋化因子配体1(CXCL1)。CXCL-1诱导中性粒细胞在肝窦内与血小板聚集形成中性粒细胞胞外陷阱(NETs)。NETs刺激肝窦微血管血栓的形成，通过肝窦内的压力和体积效应增加门脉压力。此外，微血管血栓还会导致充血相关的纤维化[8]。

肠道菌群在充血性肝病和其他肝病的病理生理过程中的作用是目前热门的研究领域之一[9]。心力衰竭引起的血流动力学易导致肠道缺血，肠道通透性增强，并增加细菌易位的发生和全身炎症反应。Sandek等[10]研究发现与健康对照组相比，心力衰竭患者的肠道黏膜生物膜中观察到更高浓度的贴壁细菌，同时有研究表明，心力衰竭患者循环中的促炎细胞因子水平升高，包括肿瘤坏死因子-α、白介素-6和C-反应蛋白。虽然Fontan术后患者肠道菌群的分析目前尚未完成，但这仍然是FALD病理生理学中值得关注的领域。

Fontan术后的患者若合并其他肝脏疾病，如非酒精性脂肪性肝病、酒精相关性肝病以及其他自身免疫性和代谢性肝病，均可能加速FALD的发生。Byrne等[11]研究发现，体质量增加与Fontan相关器官衰竭的发生有关，因此体质量控制尤为重要。

二、FALD的临床表现

FALD的临床表现通常隐匿，因此更加需要准确的筛查和诊断。FALD的临床和实验室表现因疾病分期、肝脏充血以及低心输出量的程度而有所不同。在没有晚期肝纤维化的情况下，肝脏充血可导致腹水、肝肿大和黄疸。肝充血患者进行体格检查时可发现肝-颈静脉返流。然而，由于Fontan术后患者独特的解剖结构和腔-肺吻合口的存在，他们的肝颈静脉反流表现可有所不同。肝脏充血的常见实验室检查包括间接高胆红素血症和凝血酶原时间延长，并与其他凝血指标变化不成比例[12]。约1/3的Fontan术后患者可出现轻度转氨酶升高，并伴有碱性磷酸酶(AKP)和谷氨酰转肽酶(γ-GT)升高[13]。在心输出量减少的情况下，肝脏长期的慢性缺血可导致肝功能异常，胆红素水平可高达10～15 mg/dL或更高。天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶(AKP)可升高至正常上限的3～5倍。值得注意的是，高胆红素血症也可能预示着晚期肝病的发生[14]。由于肝脏检查异常可能只发生在晚期FALD，其他策略，如早期无创性影响学检查，在FALD的筛查中十分重要。

晚期FALD患者可观察到肝硬化的临床症状和体征。与其他肝病类似，代偿性肝硬化的患者可能没有症状，或可能出现非特异性症状，如厌食、疲劳或体质量减轻。腹水、肝性脑病、黄疸或静脉曲张破裂出血是失代偿性肝硬化的先兆，但需要注意的是，腹水也可能由心源性引起，并且可能出现在Fontan术后没有肝硬化的患者体内。门静脉高压(PHTN)的表现包括腹水、静脉曲张破裂出血和肝性脑病，考虑到它们与Fontan术后人群的不良结局有关，因此值得关注[15]。如果发生腹水，测量血清-腹水白蛋白梯度、腹水总蛋白和血清脑利钠肽(BNP)可能有助于区分腹水是心脏或肝脏起源。血清BNP>364 pg/mL时诊断心源性腹水的敏感性为98%，特异性为99%[16]。在Fontan术后同时有心脏和肝脏功能障碍的患者中，这些血浆BNP水平有时不能可靠地区分肝源性腹水和心源性腹水。

在接受Fontan手术的患者中，食管胃底静脉曲张的发生率从9.3%到38%不等[17]，但静脉曲张破裂出血并不常见。由于无潜在心脏病的肝硬化患者与静脉曲张破裂出血相关的死亡率高达15%～20%[18]，建议对有肝硬化或PHTN证据的患者使用胃镜检查。

肝癌是Fontan术后的一种不常见但最恶性的并发症，在Fontan术后患者中的患病率为0.18%～1.3%[19]。最近的两项多中心回顾研究报道了Fontan术后患者的肝癌的发生率、临床表现、治疗方式和结果[19-20]。在这些研究中，确诊时的平均年龄为30岁，最年轻的患者为12岁。从Fontan手术到被诊断为肝细胞癌的中位时间约为22年。大约一半的肝癌患者在诊断时有临床症状，主要症状包括黄疸、腹痛、呼吸困难、腹水、呕血和发热。这两项研究都报道了12个月的累积存活率约50%。那些在诊断时有症状、肿瘤大小>4 cm或转移性疾病的患者存活率较低。有趣的是，病例系列报道只有50%的Fontan术后肝癌患者存在肝硬化，这表明在Fontan循环状态的背景下，肝硬化不是肝癌发生的先决条件[20]。因此需要进一步的研究来进行风险分层，并对Fontan治疗后早期诊断为肝癌的患者实施标准化监测。

三、Fontan的诊断

FALD的诊断和分期仍然是临床上的挑战。肝活检是诊断的金标准。然而，活检在FALD术后患者的实施上有几个局限性，包括采样误差、出血和感染的风险以及需要麻醉辅助。此外，由于其侵袭性，肝活检不适合于对肝脏疾病的纵向监测。考虑到Fontan静脉解剖特点，经颈静脉进行肝活检具有挑战。因此，非侵入性诊断和分期方法在这类患者群体中应用较广，但也有局限性。例如，即使在没有晚期肝纤维化的情况下，充血的肝脏在影像上也可能有明显的结节状表现，提示为肝硬化，而肝脏充血的存在可能会混淆对肝纤维化的非侵入性评估手段，如弹性成像。此外，肝功能的血清标记物与肝纤维化的分期无关[5]。因此，FALD患者的肝硬化的诊断应结合临床症状、实验室检查和影像学结果。

(一)基于实验室检查的筛查方法和评分 基于实验室检查的评分系统尚未在Fontan人群中得到验证，但可以补充影像学结果和临床评估在肝硬化诊断中的作用。FIB-4模型结合了年龄、AST、ALT和血小板计数，在慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病患者中证明了其预测的准确性[21]。APRI和FIB-4评分很容易从常规实验室检查中获得，因此构成了评估晚期纤维化省时省力的手段。Baek等[22]对204例接受Fontan手术的患者进行了一项非侵入性肝纤维化标志物的横断面研究，其中25.9%的患者有肝脏并发症，如CT扫描有肝硬化、肝结节、血小板减少或高胆红素血症。作者比较了Forns指数、APRI评分、AST/ALT比值、肝硬变判别评分和Pohl评分。这些分数中，Forns指数表现最好，它包含了血小板计数、血糖、年龄和胆固醇，受试者AUC曲线下面积为0.786。

MELD-XI评分主要用于预测使用抗凝治疗的晚期肝病患者的短期生存时间[23]。鉴于Fontan术后患者经常需要抗凝治疗，因此对于能否将MELD-XI用于FALD筛查一直是研究的热点，一项回顾性研究表明，MELD-XI评分与Fontan治疗后患者的收缩期心功能不全、血氧饱和度降低和肝纤维化评分相关(相关系数=0.40；P=0.003)[24]。同时MELD-XI评分在预测Fontan术后患者的移植结果以及确定单独心脏移植(IHT)与心脏和肝脏联合移植(SLT)的需求方面有额外的作用。最近一项回顾性研究分析了心脏移植数据库596例接受IHT的Fontan患者[25]的数据，多因素方差分析结果显示，MELD-XI评分每增加一个单位，移植后死亡率就会增加。这项研究的作者随后将患者群体分为两组： MELD-XI高分组(定义为MELD-XI得分11.5或更高)和MELD-XI低分组(MELD-XI得分11.5或更低)。高MELD-XI组患者术后1年(84.4%vs.88.7%)和5年(71.7%vs.80.9%)存活率较低(P=0.02)。尽管筛查FALD或分层移植风险的特定界值仍未确定，但这些研究表明，MELD-XI评分高可能意味着Fontan循环功能不佳，肝脏疾病风险增加，IHT后预后较差[25]。

(二)FALD的影像学表现 Fontan循环可引起肝脏的影像学改变。中心静脉压升高导致肝肿大、下腔静脉和肝静脉扩张，这些在超声(US)、CT和MRI上很容易观察到[26]。这些发现最常见于Fontan的围手术期。在晚期纤维化和肝硬化中，肝脏的顺应性变差，可能无法观察到肝脏内扩张的HV。慢性充血导致肝窦扩张，静脉周围出血，并伴有肝窦周围纤维化。然而，这并不是充血所特有，Fontan术后患者可能出现肝脏脂肪变性和纤维化，也可以看到回声增强。因此，需要仔细分辨Fontan术后患者肝脏回声增强的原因。在CT平扫上，低密度网状区对应水肿区和/或纤维化区。在MRI上，T2加权像和弥散加权像上的斑片状高信号区可以在周围看到，最常见的是肝右叶。肝实质的不均匀强化则在门静脉期最为突出[27]。

(三)弹性成像技术的应用 弹性成像通常被用作肝纤维化和肝硬化的筛查工具。然而，由于充血可能会混淆硬度测量，它在肝脏充血环境中的应用仍不清楚。在FALD中，US和MRE均可显示肝脏硬度增加。弹性成像相关研究表明，Fontan术后患者的肝脏硬度与肝活检得到的纤维化评分之间存在相关性[28]。通过弹性成像和MRE发现，Fontan术后肝脏硬度增加的程度与Fontan术后的时间相关。Wallihan等[29]研究发现，肝脏硬度与心脏指数之间存在负相关，肝脏硬度与CVP升高独立相关。而Silva-Sepulveda等[30]在2019年的研究中发现，磁共振成像得出的肝脏硬度>4 kPa以及Fontan压力≥14 mmHg的患者更易出现肝纤维化。然而值得注意的是，在一项Fontan术后晚期随访的研究中发现，肝脏硬度和Fontan压力之间只有微弱的相关性[31]。在这项研究的随访期间，19%的患者发生了Fontan相关的器官衰竭，基线肝脏硬度>4.5 kPa的患者预测Fontan相关的器官衰竭的AUC曲线下面积为0.72。在本研究中，患有PHTN的Fontan患者的肝脏硬度(5.2 kPa vs 4.2 kPa，P=0.03)显著高于无PHTN的患者。在Fontan患者中，肝脏硬度每年增加>0.3 kPa与FALD发病率增加有关，这表明弹性成像可能在监测FALD的进展中起作用[31]。

(四)肝脏活检的应用 传统上，肝活检被认为是诊断和分期肝脏疾病的金标准，经常被纳入FALD患者心脏和(或)肝移植数千评估的一部分。然而，活组织检查有几个固有的技术限制，包括成本、潜在的麻醉风险以及包括出血和感染在内的并发症的风险。FALD是一种异质性疾病，抽样错误风险在FALD中不可忽视。例如，活组织检查显示同一标本中的“心源性肝硬化”区域与正常实质共存。这导致传统的组织学评分系统与临床结果的相关性很差[32]。FALD与与慢性肝病和充血性肝病等不同，虽然炎症性疾病，如病毒性肝炎或酒精性肝病会导致基于门脉的纤维化，但继发于慢性肝充血的纤维化主要是向心性的。然而，门脉、小叶中心和肝窦纤维化通常在FALD患者中同时存在[33]。大多数传统的评分系统，如METAVIR和Ishak评分，强调门脉纤维化，因此不能充分反映FALD的疾病程度。Silva-Sepulveda等的研究结合了充血性肝纤维化评分和改良的Ishak充血性肝纤维化评分。改良的ICHF同时解释了门脉纤维化和早期中央性纤维化，这两种纤维化通常是FALD的特征[30]。Surrey等对74例无症状Fontan患者的肝活检结果进行了回顾，在这项研究中，活检时的中位年龄为17.7(7.2～26.9)岁，行Fontan手术的中位年龄为14.9(3.1～25.3)岁。这项研究揭示了93.2%的门静脉纤维化(36.2%为高级别或F3～F4级)，以及小叶中心或肝窦纤维化的普遍存在[34]。从Fontan生理学患者收集的活组织检查的其他回顾报告显示，门静脉纤维化的患病率为82.3%～93.2%，普遍的小叶中心纤维化和晚期纤维化的发生率在39.2%～78%。

充血性肝病和脂肪性肝病是显著的异质性疾病。最近的一项研究将15例Fontan术后患者的移植标本与移植前评估获得的经颈静脉活检标本进行回顾性比较，结果显示这些患者中40%(6/15)有更高级别的纤维化[35]。此外，组织学评分与临床预后的相关性较差。Ukomadu等评估了74例接受肝活检或尸检的Fontan患者的肝脏组织病理学，发现组织病理学结果与患者死亡之间没有相关性[32]。总体而言，考虑到疾病的异质性和与临床结果的低相关性，肝实质活检在FALD中纤维化分期的有效性尚不清楚。但综合来看，肝脏活检在评估Fontan生理学患者的肝损伤方面仍然很重要。

四、总结

随着接受Fontan手术的患者逐渐增多，Fontan相关性肝病筛查与诊断需要更加准确的检测手段。根据目前的研究结果，诊断FALD最可靠的方法是肝活检，但通过大型、多中心的研究以及MELD-XI评分和弹性成像技术的进一步完善，一些非侵入性检查方法也可对FALD的诊断提供一定帮助，并且有助于FALD的随访监测。但关于肝硬化、门脉高压、腹水、静脉曲张和肝细胞癌的风险和预测因素仍然知之甚少，需要进行纵向研究，探索更好的方法来评估肝损伤和纤维化的程度。