非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌面临的挑战

徐旭 范建高

2020年，原发性肝癌位列全球恶性肿瘤发病率排行榜第六位，在癌症相关死亡率中排名第三[1]。肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，通常源于慢性肝炎、肝硬化的进展，约20%的病例并无肝硬化的背景[2-3]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肥胖、血脂紊乱、高血压、2型糖尿病(T2DM)、代谢综合征导致的慢性进展性肝病，现已成为慢性肝病的最常见病因，估计全球患病率为25%。最近的数据表明，亚洲NAFLD患病率已上升至34%[11]，而NAFLD的患病率则高达38%，NAFLD 已成为美国、西欧HCC上升最快的潜在病因[2]。与HBV和HCV感染驱动的HCC相比，高达50%的NAFLD-HCC发生在无肝硬化的患者中，但NAFLD患者每100人年HCC发病率相对较低，使当前的HCC监测策略更加复杂；NAFLD-HCC患者平均年龄更大，通常发生在65岁以上的老年人，且HCC在晚期才被诊断的频率更高[2,10]。目前HCC的国际临床实践指南未考虑病因，这给HCC的筛查、监测、治疗带来了重大挑战[2]。

一、发病机制

NAFLD通常被定义为排除酒精滥用等其他原因导致的5%以上的肝细胞肝脂肪变性，最广泛接受的机制推测为"两次打击学说"[3]。最近的研究表明，脂肪毒性的主要决定因素不是甘油三酯的总量而是游离脂肪酸(FFA)水平，FFA通过涉及炎症和氧化应激的多个信号级联反应影响肝细胞代谢[5]。总之，NAFLD 是由脂肪(尤其是FFA)在非酯化脂肪酸池、甘油三酯和从头脂肪生成的推动下在肝脏过度积累引起的。脂肪毒性可促进肝脏胰岛素抵抗和内质网应激，从而导致慢性炎症，促进肝纤维化、肝硬化，最终导致HCC。肠道微生态失衡、肠道菌群紊乱及其代谢物和胆汁酸异常参与肝毒性氧化损伤，进而诱发肝脏炎症和纤维化甚至肝细胞癌变[4]。在NAFLD导致的慢性炎症过程中，肝脏CD8+PD1+T细胞的增加、CD4+T淋巴细胞的选择性减少等，都会干扰免疫监测并促进HCC的进展[6,12-13]。

二、筛查和监测

对HCC的监测被定义为在HCC诊断前的12个月内通过肝脏超声等影像学技术筛查检测肝癌[7]。根据目前EASL和AASLD的相关指南，Child-Pugh A和B级肝硬化患者、等待肝移植的Child-Pugh C级肝硬化患者，以及可能患有乙型肝炎或间隔纤维化的非肝硬化患者等高危人群应纳入监测计划。具体措施主要包括间隔6个月行腹部超声检查，或联合甲胎蛋白检测[8]。NAFLD患者HCC发病率低于慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者，部分NAFLD-HCC 发展过程中没有潜在的肝硬化，以及肥胖患者皮下脂肪和肝脏脂肪变会影响超声检查判断肝脏结节的敏感性等原因造成监测困难。Loomba等[2]建议对 NAFLD 相关晚期肝纤维化和肝硬化患者进行HCC监测，在超声观察肝脏结节质量不好的情况下，建议进行增强CT或MRI扫描。早期识别NAFLD患者进展期肝纤维化和肝硬化，以便更早地筛查HCC是当前面临的巨大挑战。

三、治疗对策

HCC的潜在治愈性治疗是肝移植、肝切除术或射频消融术(RFA)，这些仅限于早期肿瘤。肿瘤较大的患者可以通过经动脉化疗栓塞(TACE)治疗[9]。多激酶抑制剂和抗VEGF-R2抗体已被批准用于晚期HCC的治疗[13]。当前的国际指南推荐基于 BCLC治疗算法，其中HCC的潜在病因并不影响治疗建议。对于NAFLD作为一种病因对HCC患者治疗结果的影响知之甚少[15-16]。大多情况下，许多HCC患者的治疗选择会因肝硬化引起的肝功能受损而受到限制。而对于NAFLD-HCC而言，除了与肝功能受损相关的临床挑战外，代谢综合征相关的共病、高龄和肿瘤晚期才被发现等因素更是阻碍了治愈性治疗的实施。

肝切除术是无肝硬化HCC患者的标准治疗[2，15-16]。最近几项研究表明，与其他病因导致的HCC患者相比，NAFLD-HCC患者肝切除后的无病生存期和总生存期有所提高，非肝硬化NASH患者与其他病因导致的肝硬化患者一样，面临肝癌复发的高风险。然而，NAFLD-HCC患者的术后并发症发生率高于其他原因HCC患者[2,14，17]。肝移植被推荐作为肝硬化并发HCC患者的首选治疗方案[15-16,18]，NAFLD/NASH目前在美国仅次于丙型肝炎，是肝移植的重要指征，并可能很快成为肝移植最为常见的原因。NAFLD患者肝移植后面临更高的术中风险(手术时间延长、失血量增加)和术后并发症(术后住院时间更长、心血管事件频发)。相关研究表明，尽管NAFLD-HCC患者接受肝移植短期术后风险增加，但移植后远期结果似乎与其他病因 HCC患者相似[1-2,19]。对于不能接受手术的BCLC 0期或A期患者，建议使用交流电诱导RFA[15]。基于马尔科夫模型分析，对<2 cm (BCLC 0)的肿瘤，首选RFA与首选肝切除术治疗有相似的总生存率，因此RFA可用作该类患者的一线治疗。微波消融是射频消融的一种替代治疗方法，两者在疗效和安全性方面具有可比性；就局部复发率而言，肿瘤结节较大的患者，微波消融似乎更有益[2,15]。TACE是中期(BCLC B)HCC患者的首选治疗方法[15]，并已取得较好的治疗效果，但有关其在NAFLD-HCC患者中的疗效和安全性的报道很少。因此，目前还没有明确的建议指导TACE治疗NAFLD-HCC。肝功能代偿良好 (Child-Pugh A级)和BECOG体能状态介于 0～2分之间的晚期HCC(BCLC C)患者适合系统治疗。此外，对于癌肿不适合手术切除或术后肿瘤进展的患者，建议进行系统治疗[15,19]。系统治疗对NAFLD-HCC患者的疗效和安全性在很大程度上未知，免疫检查点抑制剂抗PD-1和PD-L1的治疗对于HBV、HCV相关HCC的疗效和安全性好，但NAFLD-HCC患者治疗效果差，耐受性差，且不良反应发生率高。越来越多的证据表明，驱动肝癌发生的潜在病因可能会影响基于免疫治疗方法的功效。

总之，近年来NAFLD 已成为 HCC 的常见原因之一，预计其导致HCC的发病率和死亡率在未来几十年内将不断增加。NAFLD-HCC 在发病机制、临床管理和治疗效果方面似乎与病毒相关HCC不同。越来越多的证据表明，HCC的病因在对特定疗法的反应中起重要作用。此外，建议未来使用 HCC 病因(病毒与非病毒)作为分层因素，同时建议预测生物标志物来指导治疗。HCC的治疗仍然面临重大的临床挑战，NAFLD-HCC患者的最佳治疗方法仍然未知。NAFLD-HCC的一级预防(预防NAFLD和NASH的发生)和二级预防(防止NAFLD/NASH 驱动的HCC)有其特殊性。另外，还应加强NAFLD-HCC的筛查、监测，以便早期发现和治愈性治疗HCC，从而减少HCC相关残疾和死亡。治疗方面的首要目标是提高NAFLD-HCC治疗的安全性和有效性，加强研究并开发适用于 NAFLD-HCC患者的肝移植指征，并开发生物标志物用于预测疗效从而指导治疗。