慢性肝病患者相关骨病的研究进展

郭蕊 崔莹 王诗美 樊微微 胡晓丽

骨质疏松症是导致脆性骨折的高风险因素，是慢性肝病患者常见的并发症，尤其是在肝硬化、胆汁淤积性肝病和血色病中[1]。此外，对于肝移植患者，当骨质流失加速时，会导致在移植后的一段时间内骨折的发生率更高[2]。尽管如此，很少有研究评估慢性肝病患者的骨疾病，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病[3]。目前，慢性肝病患者最常诊断的骨疾病是骨质疏松症和骨量减少。在过去的几十年中，很多的新进展让我们对骨质疏松的发病机制和治疗有了一定的认识。但是，对于作为慢性肝病并发症的骨病诊断和治疗，全球指南仍未达成共识，许多慢性肝病患者仍有待解决问题。因此，今后应进一步研究慢性肝病患者的骨疾病。本文综述了骨疾病、发病机制的研究现状，最后重点介绍了慢性肝病患者骨病的治疗。

一、慢性肝病患者的骨病发病机制

骨质疏松症的发病机制为：成骨细胞和破骨细胞通过调节骨重塑在骨质疏松症的发生、发展中起重要作用。当破骨细胞和成骨细胞之间的平衡被破坏，骨吸收比骨形成更快时，骨的数量减少，骨质疏松症进展更快[3]。

(一) 激素水平的影响 甲状旁腺激素(PTH)是钙稳态的关键调节剂。在骨水平，它刺激成骨细胞形成骨和破骨细胞再吸收骨[4]。性腺功能减退同时影响破骨细胞成骨细胞可能是另一个重要因素。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)介导生长激素(GH)的多种生物学效应，并参与垂体GH分泌的负反馈机制。慢性肝病晚期肝硬化患者GH分泌增加2倍。肝硬化肝脏IGF-1的产生减少导致GH轴负反馈机制的抑制，从而降低健康人的GH水平[5]。

(二)慢性炎症 白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNFα)可增强破骨细胞的活性。在肝硬化、肝炎和酒精性肝病患者中发现这些细胞因子浓度增加。

IL-6由成骨细胞产生，直接激活破骨细胞或刺激成骨细胞产生核因子-κ配体受体激活剂(RANKL)，从而间接激活破骨细胞。IL-1β是一种强烈的骨吸收刺激剂。IL-1β上调RANKL的产生，使RANKL刺激破骨细胞生成[6]。TNFα促进炎症性骨吸收的机制是激活成骨细胞和组织基质细胞表达RANKL，RANKL是诱导破骨细胞分化和功能的关键因素[7]。IL-6、IL-1β和TNFα是联合作用而不是独立作用，通过慢性炎症激活破骨细胞增加骨吸收。

(三)脂肪因子 脂肪组织源性细胞因子在骨质疏松症的发病机制中也起着重要作用。脂肪因子通过减少RANKL的合成和增加骨保护水平来抑制破骨细胞的生成。

(四)微生态环境 肠道微生物群对骨骼的影响机制，包括免疫介导的(包括Th1、Th17和Treg)、生长因子和激素介导的[包括IGF-1、5-羟色胺和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)]和营养介导的机制(包括钙和维生素)已被提出来解释肠道微生物群如何影响骨骼代谢[8]。

二 慢性肝病与骨病的关系

(一) 肝移植患者与骨病 肝移植易影响骨的代谢，因为在移植后骨丢失加速，导致骨折的发生率更高，移植后骨疾病恶化多于移植前骨疾病患者。骨质疏松症是肝移植术后的严重并发症，35%的患者术后出现骨折。虽然其发病机制是多因素的，但先前存在的骨疾病是慢性肝病患者的主要危险因素，而移植后药物可能是另一个因素[9]。

移植后骨丢失有两个主要阶段：移植后早期和晚期。在移植前，骨重塑处于低骨转换状态。在移植后不久，在前3～6个月内，骨转换在数量上的显著增加，是由组织形态测量数据支持的，并且早期骨吸收的生化标记物水平的增加超过了骨形成标记物的水平。在移植后早期，由于骨吸收和形成失衡的负面影响，骨迅速丢失和骨折率高与骨转换率高有关。第二阶段，通常开始于肝移植后6个月，其特点是组织学参数和骨形成的生化标志物有所改善[10]。

肝移植后使用的免疫抑制药物也是一个重要因素。这些化合物通过抑制成骨细胞增殖和分化、促进成骨细胞和骨细胞凋亡来刺激骨质吸收和减少骨骼形成[1]。肝硬化患者营养不良可能与骨质减少/骨质疏松有关，而全身炎症(TNF-α升高) 以及全身应激(皮质醇升高)对肝移植患者骨丢失也有影响[11]。骨质疏松症是肝移植术后唯一无法解决的肝硬化并发症，因为免疫抑制剂治疗后骨丢失常增加。一般来说，由糖皮质激素引起的骨量丢失开始较早，在最初的6～12个月内更为明显，特别是在小梁骨(椎骨)水平。此外，如果存在其他危险因素，糖皮质激素对骨骼的负面影响会进一步加速。

总的来说，在肝移植早期迅速恶化的骨病是由骨转换速度快和随后使用免疫抑制剂引起的。慢性肝病患者肝移植前低骨密度是移植后早期骨病恶化的最大危险因素。因此，作为术前准备，应在骨移植前测量骨密度[12]。

(二)慢性病毒性肝炎治疗与骨病 在病毒性肝炎导致的肝硬化患者中，骨质疏松的患病率与其他肝病引起的肝硬化患者相似，占所有患者的20%～53%。慢性HBV感染与低骨密度(BMD)有关，增加了随后患骨质疏松症的风险。HBV感染者合并糖尿病、高血压、高脂血症、心力衰竭、肝硬化、慢性肾病等慢性病后，骨质疏松的风险更高[13]。

替诺福韦酯(TDF)是抗HBV的一线药物， TDF可从肠道吸收，并以替诺福韦的形式释放[14]。骨密度减低是主要不良反应之一。骨疾病(骨质疏松症和骨折)与TDF之间的关系在一些HIV感染者和HBV治疗者的临床研究中得到了证实[15]。HIV/HCV复合感染比HIV单一感染更易导致骨质疏松和骨折，骨折风险甚至比未感染者高。TDF的使用被认为是除了年龄、吸烟和体质量之外的独立危险因素。由于TDF含有磷酸盐，这种制剂可能被骨中的破骨细胞通过类似于双磷酸盐的机制选择性地吸收，最终导致细胞的氧化应激。参与诱导成骨细胞活性的破骨细胞相关基因表达的减少最终会导致骨密度下降[16]。

(三)胆汁淤积性肝病(包括PBC和PSC)与骨病 原发性胆汁性胆管炎(PBC)使骨质疏松症的发病率增加4倍，使骨质疏松性骨折的发生率增加2倍。PBC患者骨质疏松的患病率达到20%～44%。只有20%的晚期PBC和原发性硬化性胆管炎(PSC)患者骨密度(BMD)在正常范围内。PBC的持续时间和严重程度都反映了不同骨代谢功能障碍的程度[17]。雌激素促进破骨细胞凋亡，其缺失导致绝经后骨密度(BMD)急剧下降。患有胆汁淤积性肝病的男性尽管有相似程度的骨质减少，但没有显示出骨吸收增加的迹象[18]。PBC和随后的骨质疏松风险之间存在显著的关联。PBC患者是骨质疏松的高危人群，应用糖皮质激素药物和肝硬化可能在PBC患者骨质疏松的发生中起重要作用。因此PBC患者，特别是那些用类固醇治疗的患者，应评估其随后骨质疏松的风险[19]。骨质疏松性骨量减少是慢性胆汁淤积性肝病常见的临床问题，随着越来越多的PBC和PSC患者成功接受肝移植，非创伤性骨折的临床发病率也在增加。一些没有症状的骨折，无法做出临床诊断，必须通过特定方法来评估骨密度，特别是腰椎(小梁骨)的骨密度，现在可以使用多种技术精确和无创伤地测量，即双光子吸收测量法、双能量X线吸收测量法和定量计算机断层扫描[20]。

(四)酒精性肝病与骨病 酒精性肝病(ALD)中骨折和骨质疏松的病理生理学，推测酒精导致骨重塑失衡，骨形成显著减少。酒精会直接影响成骨细胞的数量和活性。除了酒精对成骨细胞和破骨细胞的直接作用外，还有许多间接作用的报道。这些间接影响主要与营养不良有关，营养不良会导致体质量减轻、脂肪和体质的下降，以及激素的变化，最终会改变骨细胞的活性。最近的研究表明，酒精对骨量的影响可能是通过刺激氧化应激抑制Wnt/DKK1信号通路所致[5]。酒精中毒与骨生长障碍、骨软化、骨折愈合延迟和无菌性坏死(主要是股骨头坏死)有关，但酒精中毒患者骨骼的主要变化是骨质疏松和骨折。骨量减少是骨质疏松症的一个特征，它可能是由于骨合成减少和/或骨分解增加所致。乙醇可能影响这两种机制。人们普遍认为乙醇降低骨合成，并且大多数报道显示降钙素水平降低(骨合成的“标记”)，但关于酒精对骨分解的影响存在争议[21]。事实上，关于末端肽和其他骨吸收生化标志物的研究结果不同。除了乙醇的直接作用外，系统性改变，如营养不良、吸收不良、肝病、促炎细胞因子水平升高、酒精性肌病和神经病变、低睾酮水平和高创伤风险，也起到了促进作用。酒精性骨病的治疗应以增加骨形成和减少骨降解为目标[21]。乙醇对成骨细胞有直接的剂量依赖性毒性作用，抑制骨形成和骨转换，酒精中毒可引起营养状况的改变和维生素D缺乏，可能导致骨疾病。根据先前的发现，与慢性病毒性肝炎患者相比，酒精性肝病患者更容易发生骨质疏松或骨质减少。这可能是因为饮酒会导致成骨细胞数量减少和活性的减低，以及骨重塑障碍和激素分泌受损[22]。

(五)脂肪性肝病与骨病 非酒精性脂肪肝(NAFLD)是最常见的慢性肝病之一，被认为是不分性别的骨质疏松症的危险因素，血糖和血脂异常也被证明可增加骨质疏松症的发病风险[23]。脂肪沉积过多和胰岛素抵抗是NAFLD的主要危险因素，虽然NAFLD患者常发生骨质退化，但其病因尚未完全阐明。研究表明，骨组织似乎与NAFLD独立相关。从力学角度看，肝脏是所有因素作用的中心环节，明显涉及脂肪组织和肌肉，以及相对较新的骨基质和骨细胞。来自成骨细胞的慢性炎症、维生素D3、生长激素、胰岛素样生长因子1、骨桥蛋白、胎球蛋白A、虹膜蛋白、骨钙素和骨保护素被认为是骨骼、脂肪组织和肝脏相互作用的介质。越来越多的临床和实验研究表明，NAFLD可能通过全身释放多种促炎、促凝血和促生长介质而影响骨密度降低的发病机制[24]。在最近对231例无症状受试者(160例绝经后妇女)的研究中，TE评估的BMD和肝纤维化之间的负相关性在NAFLD患者中表现出来。此外，使用多变量线性回归分析显示，肝纤维化与NAFLD患者的低BMD独立相关[25]。NAFLD与代谢综合征密切相关，NAFLD可能导致非酒精性脂肪肝(NASH)并最终导致肝硬化。在最近的一项研究中，关于NAFLD与骨质疏松的关系，表明NAFLD可能增加新发骨质疏松症的风险。为早期发现和干预，建议对NAFLD患者，特别是低收入、合并糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的NAFLD患者进行骨质疏松筛查[26]。

(六) 慢性肝病患者肌少症与骨病 肌萎缩是老年相关疾病的一个主要危险因素和主要组成部分，特别是慢性肝病患者更严重。肝脏在控制营养状态和能量平衡方面起着重要作用，由于肝硬化相关的代谢障碍，蛋白质和氨基酸代谢可能会发生改变，并且脂肪和肌肉组织成分的持续分解可能超过摄入补充[27]。这种情况与较低的体质指数(BMI)有关，BMI是骨质疏松症的危险因素。最近的一项研究表明，双磷酸盐对肝硬化患者骨密度有良好改善，骨质疏松与骨密度的比值比为0.847(95%可信区间为0.764～0.94)[28]。事实上，肌肉减少症本身与骨质疏松症的相关性比BMI强，这一点在老年人身上可以观察到，他们的体质量和BMI可能正常，但肌肉质量却有明显的减低。这类人群也可能出现骨量减少或骨质疏松，仅通过评估体质量是无法检测到的[29]。

缺血性坏死(AVN)是一种由血流不足引起的骨坏死，主要影响到血液循环不良几个骨区域，最常见的是股骨头。肝硬化可导致循环系统、免疫应答和凝血系统功能紊乱。Hung等报道了肝硬化患者(n=40, 769)股骨头坏死(OFN)的住院时间，以及每个年龄阶段匹配的住院患者队列，这些患者在3年的随访中有很高的AVN患病率。随访3年后，肝硬化患者和对照组出现OFN的比例分别为0.8%和0.3%(P<0.001)[30]。总之，即使在肝硬化患者中，AVN也是一种罕见的情况，但肝硬化是AVN需要全髋关节置换的一个危险因素[31]。

三 营养支持和治疗的相关建议

如上所述，慢性肝病患者的低骨密度显著影响其生活质量。营养、激素、代谢、遗传和炎症因子在慢性肝病患者骨质疏松的发病机制中起重要作用。

(一) 风险管理和总体营养状况的方法 慢性肝病患者骨疾病的治疗首先要消除影响因素。应尽量减少导致骨质流失的因素，如鼓励戒酒和戒烟，还应尽可能减少皮质类固醇的使用[32]。

(二) 钙和维生素D补充 大多数研究建议补充钙和维生素D。一些研究表明，持续使用这些补充剂与它们对抗骨质流失的积极作用是一致的[33]。

(三) 加剧骨形成的药理疗法 氟化钠可以增加骨质疏松症患者的腰椎骨量。在氟化物和依替磷酸钠治疗两年后，PBC患者的椎体骨密度有轻微增加[33]。

(四) 降低骨吸收的药理疗法 包括双磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和RANKL抑制剂。在研究慢性肝病患者，如移植受者和PBC患者的研究中，揭示了双磷酸盐的一些有益作用[18]。SERMs也被用作抗吸收疗法。地诺单抗是一种完全人源化的抗RANKL单克隆抗体，地诺单抗的治疗效果基于其抑制破骨细胞分化的能力[34]。

(五)靶向肠道营养不良的疗法 慢性炎症通过激活免疫细胞诱导骨吸收。这种变化与肠道微生物群有关。它可以影响免疫调节。慢性肝病的许多并发症预计将通过改善微生物群的策略来治疗。

四 小结与展望

骨质疏松症是慢性肝病患者的常见并发症，尤其是肝硬化和胆汁淤积性肝病。此外，这个问题在肝移植受者中也很关键。很少有研究评估慢性肝病患者的骨疾病，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精性肝病。在过去的几十年里，许多进展提高了我们对骨质疏松症发病机制和治疗的认识。然而，慢性肝病患者仍有许多问题有待解决。虽然营养、激素、代谢和遗传因素可能是重要因素，但炎症可能是慢性肝病患者骨疾病最持久和最可能的原因。最近关于慢性炎症对骨疾病的影响的研究已经进行，包括一些与生物失调有关的疾病。由于预期寿命的增加和慢性肝病治疗的进展，人们越来越关注慢性肝病患者的骨质疏松症和其他骨疾病，因此需要在不久的将来制定针对慢性肝病患者骨疾病的指南。