糖皮质激素治疗免疫检查点抑制剂介导的肝损伤的剂量争议

李涛 王磊

免疫检查点在机体免疫反应中起重要作用，可防止过度的免疫激活或自身免疫。然而，它们也被肿瘤细胞利用来逃避机体免疫，从而促进肿瘤的发生[1]。免疫检查点抑制剂(ICIs)的主要机制为应用单克隆抗体抑制免疫检查点分子，从而导致机体对癌细胞的免疫激活。目前的ICIs主要为针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CLTA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)以及程序性死亡配体1(PD-L1)的抗体，可以恢复针对肿瘤细胞的T细胞免疫监控；与此同时，ICIs也可影响自身免疫的调节。ICIs极大地改善了罹患难治性恶性肿瘤患者的预后，为肿瘤学领域带来了革命性的进步。但随着ICIs的广泛应用，其所导致的器官毒性也多见报道，后者统称为免疫相关不良事件(irAEs)。该免疫毒性几乎可出现于人体的任意器官，多见于皮肤、肝脏、胃肠道和内分泌腺等[2-4]。

作为常见的irAEs，ICIs介导的肝损伤(IMH)也受到临床专家的日益重视。关于IMH发生率的报道，因所用ICIs的种类、剂量和患者的身体状态以及肝损伤的标准等存在一定差异，一般在2%～20%之间，并常表现为肝细胞性肝损伤[2-6]。据统计，接受CLTA-4单抗单一治疗或CLTA-4联合PD-1/ PD-L1单抗治疗的患者中更易出现IMH[6-7]。另有一项来自韩国的回顾性研究发现，男性及联用对乙酰氨基酚是IMH出现的高危因素[8]。

不良事件通用术语标准(CTCAE)将较为严重的IMH分类为3-4级毒副反应，其定义为丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高超过5～20倍正常上限(ULN)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高超过20倍正常上限。临床实践中也可见到碱性磷酸酶及总胆红素的升高，但发生频次较低[9]。由于受到有创性及费用等方面的限制，IMH的组织学相关研究较少，根据Peeraphatdit等[6]的经验，其病理学表现可为急性肝炎伴有小叶炎症、嗜酸小体及小叶中央坏死。

作为一种新发疾病，目前尚缺乏较大规模的前瞻性随机对照研究来评估不同治疗策略对于此类患者预后的影响。目前多个协会推荐应用大剂量糖皮质激素(相当于甲泼尼龙每日1～2 mg/kg)治疗较为严重的IMH[9-10]，但这些推荐意见仅仅来源于专家意见或小样本的病例系列研究，循证医学证据尚显不足。同时，尽管各推荐意见稍有差别，但总体来讲均遵循停药、激素应用、加用其他免疫抑制剂等阶梯治疗方案。而鉴于大剂量糖皮质激素应用可能存在的感染风险、对血糖和骨密度的影响、以及对恶性肿瘤结局的不确定性，临床专家在应用过程中仍存在较多顾虑[2, 11-12]。

近期发表的一项回顾性研究针对3～4级IMH的相关治疗措施进行了评估，包括激素应用剂量、剂量增加后患者获益及不良反应的发生频率等[13]。研究纳入了2010—2020年间215 例应用ICIs出现3级以上IMH的患者，以ALT复常(≤40 U/L)为主要观察指标，按照糖皮质激素初始剂量分组(≥1.5 mg/kg或<1.5 mg/kg甲泼尼龙当量)。46%的研究人群既往曾出现过irAEs，包括胃肠道(结肠炎)、内分泌腺(甲状腺炎或垂体炎)、皮肤等。在未出现激素难治性肝炎(定义为因肝酶改善欠佳而加用第二种免疫抑制剂)的154例患者中，高剂量激素组与低剂量激素组患者ALT复常所用时间相仿(中位时间分别为29 d及28 d，P=0.83)，ALT降至100 U/L所用时间也相差无几(中位时间分别为15 d及14 d，P=0.72)。多因素Cox回归分析校正了相关混杂因素并证实了上述结论。20%的低剂量甲泼尼龙组(<1.5 mg/kg)患者因激素反应不佳加量至甲泼尼龙>1.5 mg/kg，但增加剂量与ALT复常迅速改善无关。

研究队列中约28%的患者发生了激素难治性肝炎。在校正潜在的混杂因素(包括联合治疗方案、既往免疫相关不良事件、有无肿瘤肝脏转移、激素应用时的ALT数值、年龄、性别、体质指数、黑色素瘤的诊断及并存的肝脏疾病)后，两组之间激素难治性肝炎发生率相当。然而，与低剂量组相比，高剂量激素组患者中静脉激素应用更为常见，暴露于>10 mg/d强的松的时间更长；同时，第二种免疫抑制剂应用时间也较为提前。研究还发现高剂量皮质激素组包括感染(18% vs 7%；P=0.01)及需要治疗的高血糖症(23% vs 8%;P=0.001)等在内的不良反应更为常见。最常见的感染为肺部感染、艰难梭菌性结肠炎以及泌尿系感染。两组间胃肠道出血的风险未见差异。即便进行了混杂因素的校正，两组间罹患黑色素瘤的患者死亡时间差异仍无统计学意义。

上述研究排除了罹患原发性肝癌或自身免疫性肝脏疾病的患者。然而，大约1/4的纳入患者合并有肝脏转移和/或潜在的肝脏疾病(以非酒精性脂肪性肝病为主)，上述两类患者的构成比在两组患者中是可比的。而对于罹患不可切除的晚期肝细胞癌患者来讲，其在肝功能代偿的情况下，可应用一线治疗方案PD-L1拮抗剂阿替利珠单抗联合VEGF拮抗剂贝伐珠单抗、二线治疗方案PD-1拮抗剂纳武单抗联合CLTA-4拮抗剂伊匹单抗或单一应用PD-1拮抗剂派姆单抗等，这也为IMH的诊疗带来了新的思考和挑战[14-16]。与ICI治疗其他肿瘤相似，在以上药物的临床试验中，较严重的肝毒性发生率介于7%(单一ICI治疗)到16%(ICI联合治疗)之间，并且应用了大剂量糖皮质激素进行了治疗。目前有限的临床研究认为，存在既往肝病的患者，即便是部分Child-Pugh B级的患者，其IMH发生率与既往无肝病病史的患者基本相当[14, 17-19]。在合并乙型及丙型肝炎的患者中，ICIs的应用似乎是安全的，另外，抗病毒治疗药物的广泛应用也持续抑制了HBV的再激活[20]。目前仍需要更多的研究探索ICIs相关IMH在原发性肝癌领域的诊断和治疗，而合并潜在的肝脏疾病、尤其是进展期肝脏疾病的患者更需要得到关注。IMH治疗过程中，不同剂量的糖皮质激素对于病毒激活的影响仍然未知[2]。

上述研究是目前少有的可以提供低剂量激素临床疗效及不良反应相关证据的研究之一，然而，每日1 mg/kg的激素剂量仍然偏高(>60 mg/d)。同时，对于未来的研究，有些问题也需要注意。上述研究纳入的患者90%以上是白种人，这限制了研究结论对其他种族的适用性。由于该研究为回顾性研究，目前尚不清楚是什么因素影响了开始使用更高剂量激素的决策，但两组患者之间肯定存在显著差异。即便激素治疗失败的潜在风险因素(包括4级肝毒性、既往免疫相关不良事件，以及应用纳武单抗和伊匹单抗联合治疗)已在多因素分析中进行了校正，其在高剂量组中可能更为常见。尤其是有些患者可能已经应用糖皮质激素治疗其他免疫相关不良事件或1～2级IMH，但激素应用时间却从3～4及IMH确认时开始计算；上述混杂因素在两组中的分布并未在研究中体现[2, 13]。

目前需要更多的证据来指导激素用于难治性IMH的治疗。上述研究在应用高剂量激素治疗1周或低剂量激素治疗2周后加用了二线药物，但治疗反应的标准并未严格定义。目前，更早加用二线药物(吗替麦考酚酯、他克莫司或硫唑嘌呤)是否可缩短ALT正常化或改善的时间尚未确定。肝组织活检或许能在激素难治性IMH的诊断及预后预测方面发挥重要作用。一项随机对照试验(NCT04810156)目前正在针对上述二线治疗药物进行评估[2]。

接受器官移植或处于免疫抑制状态却因罹患恶性肿瘤应用ICIs的患者是另一类特殊人群。此类患者中ICI相关并发症可能更为常见，包括器官排异、自身免疫激活以及更长时间、更高剂量的激素应用来治疗肝脏相关毒性反应等。另外，不良事件通用术语标准是应用转氨酶升高来定义较为严重的IMH，这可能无法反映肝脏损伤和严重程度，其他指标如凝血指标、肝性脑病、黄疸等可能会更适合评估肝脏损伤程度(2)。

总之，在临床实践中IMH并不少见。目前有限的临床证据表明，糖皮质激素具有一定的治疗作用，低剂量激素与高剂量激素在控制IMH方面疗效相当，同时，前者在降低激素相关不良反应方面具有一定优势。我们期待未来的随机临床试验可以证实上述研究的结论，并为IMH的管理提供更高级别的循证医学证据。