免疫与靶向治疗联用：子宫内膜癌治疗新视角

李莉，芦小珊，辛佳纯，王晓慧

子宫内膜癌（endometrial carcinoma）是发达国家最常见的妇科肿瘤，最新数据显示，2020 年美国有65 620 例新发病例和12 590 例子宫内膜癌相关死亡病例[1]。肥胖、高血压和糖尿病是发达国家子宫内膜癌发生发展的主要高危因素[2]。虽然子宫内膜癌通常在发病早期就能诊断，预后一般良好，但仍有一小部分患者存在或发展为转移性或复发性子宫内膜癌，其5 年生存率仅为10%～20%[3-4]。转移性子宫内膜癌的一线治疗包括以铂类药物为主的化疗，对于低级别、激素受体阳性肿瘤则采用激素治疗[5]，目前尚无标准的后续治疗方法。因此，新的治疗策略应运而生。现对多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADPribose）polymerase，PARP]抑制剂和程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂单一或联合治疗子宫内膜癌的临床研究进展作一综述，为转移或复发性子宫内膜癌的治疗带来新的视角。

1 子宫内膜癌分子分型

2013 年美国癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）将子宫内膜癌分为4 种不同的类型[6]：DNA 聚合酶ε（DNA polymerase epsilon，POLE）超突变型，突变负荷极高，预后良好；微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）型，突变负荷高，预后中等；低拷贝数（copy-number low，CNL）型，突变负荷低，预后中等；高拷贝数（copy-number high，CNH）型，突变量相对较低，预后较差。这种新的子宫内膜癌分类不仅提供了重要的预后信息，还产生了可能对特定药物表现出不同反应的生物学定义的亚群。例如，POLE 超突变型和错配修复功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）子宫内膜癌因与高突变负荷和显著的免疫浸润有关，可能对基于PD-1/PD-L1 抑制剂的免疫治疗更敏感[7]。错配修复（mismatch repair，MMR）是指基因错配修复功能。MMR 基因经转录翻译后可表达相应的MMR 蛋白，任一MMR 蛋白表达缺失可使DNA 复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积，导致MSI 的发生。MSI 分为高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、低度不稳定（microsatellite instability-low，MSI-L）和稳定（microsatellite stability，MSS）；MMR分为dMMR 和错配修复功能完整（pMMR）。dMMR 表现为MSI-H，pMMR 表现为MSI-L 或MS-S。其次，CNH 型子宫内膜癌的特征是p53 通路的改变[8]，该通路的改变与同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）发病率升高有关，一般来说，HRD 肿瘤可能对PARP 抑制剂有反应[9]。

2 PD-1/PD-L1 抑制剂

免疫检查点抑制剂尤其是PD-1/PD-L1 抑制剂，目前被认为是多种癌症的潜在治疗策略。检查点抑制可以通过阻断PD-1 及其配体PD-L1 阻止PD-1/PD-L1 相互作用[10]。PD-1 是一种表达于活化T 细胞表面的跨膜蛋白[11]。PD-L1 通常在许多肿瘤细胞和造血细胞上过表达，其一旦与PD-1 结合，免疫反应就会被抑制，细胞凋亡也会被抑制。基于PD-1/PD-L1 通路的检查点抑制剂可分为PD-1 抑制剂和PD-L1 抑制剂。PD-1 抑制剂有纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和西米普利单抗（Cemiplimab）[12]，PD-L1 抑制剂有阿特珠单抗（Atezolizumab）、阿维单抗（Avelumab）和杜伐单抗（Durvalumab）。其中Pembrolizumab 已获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，用于不可切除或转移性MSI 或dMMR 实体瘤。

理论上，与PD-1 抑制剂相比，PD-L1 抑制剂的免疫相关毒性较小，因为其不会阻断另一种PD-1配体PD-L2 的结合。PD-L2 在血细胞上表达，与PD-1 相互作用产生抑制信号，影响免疫应答。对检查点抑制的反应往往在表达PD-L1 的肿瘤患者中更为明显[13]。一项关于PD-L1 在子宫内膜癌中表达的研究发现，PD-L1 在大约30%的dMMR 肿瘤中表达，而在pMMR 肿瘤中的表达率不到5%[14]。还有研究报道PD-L1 在dMMR 中的表达率高达53%[15]，表达率的差异可能是由于所用方法和阈值的不同造成的。因为子宫内膜癌中PD-L1 表达阳性的临界值尚未确定[16]。Le 等[17]研究了Pembrolizumab 在12 种不同类型dMMR 实体瘤中的作用，其客观缓解率（objective response rate，ORR）为53%，在86 例患者中21%达到完全缓解，其中15 例为子宫内膜癌，且在所有肿瘤类型中，dMMR 发生率最高的是子宫内膜癌（17%）。在KEYNOTE-028 临床试验的子宫内膜癌队列中，最终纳入24 例局部进展或转移性PDL1 阳性子宫内膜癌患者，ORR 为13%，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为1.8 个月，3 例（13%）患者部分缓解，3 例（13%）患者疾病稳定，13例（54.2%）患者出现毒副反应事件，主要表现为皮肤瘙痒、疲劳、发热及食欲减退，4 例（16.7%）患者出现3 级不良反应。在19 个可评估MSI 状态的肿瘤样本中，只有MSI-H 的肿瘤有部分反应，另外2 例部分应答的患者处于非MSI-H 状态，其中1 例发生POLE突变（POLE-mutated）[18]，说明治疗效果在dMMR 亚组中最显著。因此单一疗法通常是可耐受的，但需注意免疫相关不良事件[19]。

目前一些Ⅰ期和Ⅱ期研究正在招募复发性子宫内膜癌患者，以研究PD-1 抑制剂（NCT02628067、NCT02899793、NCT02728830、NCT03241745、NCT03474640）或PD-L1 抑制剂（NCT03212404）单药治疗效果，或与抗细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）单克隆抗体联合治疗进行随机开放试验（NCT03015129）。2 个新招募的Ⅲ期试验（NCT03914612 和NCT03981796）将调查晚期或复发性子宫内膜癌常规化疗（紫杉醇和卡铂）中加入PD-L1 抑制剂的治疗效果。

3 PARP 抑制剂

目前，对于卵巢癌和转移性乳腺癌患者，PARP抑制剂正在成为标准治疗的一部分，PARP 抑制剂对乳腺癌易感基因（BRCA）突变肿瘤和HRD 患者效果最明显[20]。在单链DNA 断裂的情况下，PARP 有助于DNA 损伤修复。抑制PARP 会导致DNA 损伤和双链DNA 断裂（double-strand DNA breaks，DSBs）。DSBs 的修复主要有2 种途径：同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）和更容易出错的非同源末端连接。HRR 是一条涉及多个步骤的复杂信号通路，其中关键蛋白为BRCA1 和BRCA2。如果BRCA 基因突变导致BRCA1 和BRCA2 蛋白失去功能，就会引起HRR 功能异常，即HRD。当肿瘤中出现HRD 时，DNA 修复受损，这些患者可能对PARP 抑制剂更敏感[21]。PARP 抑制剂包括奥拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、鲁卡帕利（Rucaparib）、他拉唑帕尼（Talazoparib）和维拉帕利（Veliparib）[22]。基于SOLO-1 试验，2018 年12 月Olaparib 被FDA 批准作为生殖系BRCA1/2 基因突变相关卵巢癌的一线维持治疗，该试验显示Olaparib组和安慰剂对照组的3 年PFS 率分别为60%和27%（HR=0.30，95%CI：0.23～0.41，P＜0.001）[23]。最近的Ⅲ期临床试验证实了PARP 抑制剂作为铂类药物化疗后一线治疗的有效性。此外基于SOLO-2、NOVA 和ARIEL -3试验，Olaparib、Niraparib 和Rucaparib 已被批准用于复发性卵巢癌患者的维持治疗。另外基于Ⅲ期EMBRACA[24]和OlympiAD[25]试验，FDA 已经批准Olaparib 和Talazoparib治疗BRCA 突变的转移性乳腺癌患者。疲劳、胃肠道和血液学不良事件可通过调整用药剂量来控制。基于上述对BRCA1/2 突变和HRD 肿瘤中观察到的效果推测，PARP 抑制剂对子宫内膜癌有益。目前学术界仍对子宫内膜癌是否是生殖系BRCA 相关综合征的一部分存有争议。然而以往研究指出，浆液性子宫内膜癌与基底样乳腺癌、高级别浆液性卵巢癌具有分子相似性，例如大量的体细胞拷贝数变异（somatic copy number alterations，SCNA）和频繁的p53 突变。一般来说，HRD 肿瘤对以铂为基础的化疗和PARP 抑制剂敏感[26]。

目前，尚无关于PARP 抑制子宫内膜癌的临床试验发表。然而，有3 个即将进行或正在招募受试者的复发或转移性子宫内膜癌试验。在一项单组Ⅱ期试验中，对44 例患者进行了Niraparib 的疗效调查（NCT03016338）。2 个计划中的随机安慰剂对照试验将分别调查Rucaparib（NCT03617679）和Olaparib（NCT03745950）在138 例和147 例转移性子宫内膜癌患者中的活性。

4 PD-1/PD-L1 抑制剂与PARP 抑制剂联用

免疫疗法与其他靶向药物和化疗联合治疗子宫内膜癌越来越受到关注。目前只有一项联合免疫疗法和其他靶向疗法治疗子宫内膜癌的临床试验发表。Makker 等[27]的Ⅱ期试验通过扩展队列共纳入108例转移性子宫内膜癌患者，研究了Pembrolizumab 联合乐伐替尼（Lenvatinib）的疗效。Lenvatinib 是一种靶向血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）的多激酶抑制剂[28]。Makker 等[27]根据微卫星稳定性和MMR 状态分组，其中94 例为MSS/pMMR，11 例为MSI-H/dMMR，结果显示总体ORR为38%，中位PFS 为7.4 个月，MSS/pMMR 患者ORR为36%，MSI-H/dMMR 患者ORR 为64%，3 级治疗相关不良事件发生率为67%～68%，大多数患者需要中断剂量（70%）或减少剂量（63%～64%）来处理不良事件，15%～16%的患者由于不良事件而终止研究。由于上述组合抗肿瘤活性高，FDA 已于2019 年9 月批准其用于接受一线化疗后疾病进展、不再适合手术或放疗的dMMR 晚期子宫内膜癌患者。目前，2 个随机的Ⅲ期临床试验（NCT03517449/NCT03884101）正在招募患者。PARP 抑制和PD-1/PD-L1 抑制都有可能作为单一疗法在子宫内膜癌的特定亚组中发挥疗效。PARP 抑制剂引起的DNA 损伤累积可能通过扩大新抗原表达和增强肿瘤的免疫识别来补充免疫检查点阻断的抗肿瘤活性[29-30]。体外和体内乳腺癌模型表明，PARP 抑制剂可以灭活糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3），上调PD-L1 的表达[31]。检查点抑制理论上可以恢复抗肿瘤免疫，增强PARP 抑制剂的抗肿瘤活性。此外，很大一部分dMMR肿瘤在细胞DNA 损伤反应途径通路的关键成分上存在一个或多个突变，如富含AT 的相互作用域1A（AT-rich interactive domain 1A，ARID1A）或减数分裂重组11（meiotic recombination 11，MRE11）[32]，这可能会使癌细胞对PARP 抑制剂敏感[33]。总之，尽管目前研究数据有限，但这些临床研究支持PARP 抑制剂和检查点抑制剂联合使用的潜在叠加效果。

最近发表的Ⅰ期和Ⅱ期TOPACIO/KEYNOTE-162 研究显示，无论BRCA 突变状态或PD-L1 表达如何，Niraparib 联合Pembrolizumab 治疗三阴乳腺癌或卵巢癌疗效良好，其报告显示62 例卵巢癌患者的ORR 为18%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为65%，55 例三阴乳腺癌患者的ORR 和DCR 分别为21%和49%[34-35]。Lee 等[36]的Ⅰ期临床试验显示，12 例卵巢癌或三阴乳腺癌患者联合使用Durvalumab 和Olaparib 的ORR 为17%，DCR 为83%，无任何剂量限制性毒性。在MEDIOLA 试验中，32 例BRCA 突变的铂敏感复发卵巢癌患者接受Durvalumab 与Olaparib 联合治疗后，ORR 高达72%；最常见的3 级或以上不良反应为贫血（17.6%）、脂肪酶升高（11.8%）、中性粒细胞减少（8.8%）和淋巴细胞减少（8.8%）；由于不良反应，5 例患者停用Olaparib，3 例患者停用Durvalumab[37]。

多项试验正在研究PARP 抑制和PD-1/PD-L1通路抑制联合治疗妇科肿瘤的安全性和有效性。开放性研究的2 组Ⅱ期临床试验（NCT02912572）设计用于70 例既往至少接受过一线化疗的患者，第1 组包括MSI-H 和POLE 超突变型子宫内膜癌，接受Avelumab 单药治疗，第2 组包括极突变状态为阴性或未知的MSS 肿瘤，接受Avelumab 和Talazoparib的联合治疗[38]。DOMEC 试验（NCT03951415）研究了PARP 抑制剂和PD-L1 抑制剂在子宫内膜癌的所有分子亚群中的联合作用，对55 例转移性、难治性或复发性子宫内膜癌（包括癌肉瘤）进行多中心、单臂Ⅱ期临床试验，旨在研究Olaparib 和Durvalumab 联合应用的疗效[39]。

5 结语与展望

PARP 抑制剂和PD-1/PD-L1 抑制剂都有望成为癌症治疗的有效新途径。PARP 抑制剂是卵巢癌和转移性乳腺癌标准治疗的一部分。PD-1/PD-L1 抑制剂对不能切除或转移性MSI 或dMMR 实体瘤有检查点抑制作用。联合这些药物治疗复发和转移性子宫内膜癌似乎很有希望。免疫治疗能否联合靶向用于晚期子宫内膜癌的一线治疗值得期待。但是使用此类组合时必须考虑不良反应，药物的顺序、时间、剂量和选择应设计良好，以达到最佳的抗肿瘤效果和最低的脱靶效应，使更多复发或转移性子宫内膜癌患者受益。