肝门部胆管癌外科治疗的现状与进展

张成武

（浙江省人民医院 肝胆胰外科/微创外科，浙江 杭州 310014）

肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PHCCA）是最常见的胆道恶性肿瘤，占所有胆管癌的60%左右[1]。根治性切除是目前肝门部胆管癌患者获得治愈可能的唯一手段，根治性切除患者的中位生存时间可超过40 个月，术后5 年总体生存率为25%～67%，而不能手术切除的患者中位生存时间仅10～12个月[2-4]。由于患者就诊时通常病期较晚，肿瘤解剖位置特殊、并具有沿着胆管的轴向和横向浸润的特性，容易侵犯周围重要血管，因此根治性切除率仅30%～40%。根治性手术涉及联合尾状叶切除的大范围肝切除，部分患者需要血管切除重建甚至肝移植术，手术复杂、风险大，术后并发症发生率可达50%左右，围手术期死亡率为0～13%[2，5]。近年来随着以影像学诊断为主的术前精准评估方法的发展，多学科诊治模式下围手术期处理的不断完善，手术方式的改进和技术的提高，肝门部胆管癌根治性手术的安全性、R0切除率和手术效果已经有显著改善，肝移植治疗肝门部胆管癌的价值也再次受到关注。本文就肝门部胆管癌根治性切除的术前评估和处理、手术策略和方式选择等方面的最新进展，结合笔者经验体会做一阐述。

1 术前评估和处理

肝门部胆管癌根治性切除成功实施的关键是在获得阴性切缘的同时保留具有足够体积和良好功能的剩余肝脏，需要进行精准的术前评估和周密完善的术前处理。术前评估包括肿瘤可切除性和手术安全性评估，需要行全身状况和重要脏器功能、肝储备功能、肿瘤局部侵犯范围和远处转移等方面的评估。术前处理则通过采用各种手段提高手术安全性和可行性，主要包括术前胆道引流和增加剩余肝体积的各种方法。

1.1 术前肿瘤的可切除性评估

肿瘤可切除性评估是采用实验室、影像学、内镜和病理学检查等综合手段，对胆管浸润范围、肝实质受累情况、肝动脉和门静脉侵犯、区域淋巴结转移以及远处转移等方面进行精确判断，其中以影像学检查最为重要。目前的首选方法是多排螺旋CT（MDCT）增强扫描，MRI增强扫描联合MRCP，高质量的CT/MRI增强断层扫描，联合多切面的重建图像技术，既可以清晰显示瘤体的大小和位置，也可较为精准地判断胆道受累范围、肝动脉和门静脉侵犯等情况[1]。由于胆道支架和引流胆管的置入可能会干扰影像学准确评估，因此应在胆管引流减压前完成影像学检查。

MDCT增强扫描对门静脉和肝动脉肿瘤受累情况的判断优于MRI，是首选的诊断方法。文献报道MDCT诊断肿瘤轴向浸润的准确率为80.9%，横向浸润的准确率为100%[6]。血管周围神经丛肿瘤浸润是血管受累的间接标志，因此术前判断血管周围神经丛浸润有助于肿瘤可切除性评估。Tanaka等[7]利用双源CT图像重建技术，通过测量肝动脉周围“动脉旁层次”的CT值来判断肿瘤的神经丛浸润情况，其准确率可达75%，认为具有更好的客观性。影像学血管三维重建技术不仅可直观显示肿瘤与血管的解剖关系，也可显示肝动脉分支的解剖细节，对术前规划血管切除和重建方案、术中避免误伤血管具有重要价值，有助于提高手术安全性和肿瘤根治性切除率。研究表明，三维影像重建技术对基于术前二维影像学检查的手术规划方案修正率为37.4%，根治性切除率可增加11.5%[8]。3D打印模型在肝门部胆管癌术前评估的价值近年来也逐渐受到关注，我们的初步研究表明，3D打印模型可多视角多方位地展示相应重要解剖结构的精确空间关系，更有助于肝门部胆管癌的精准术前决策和个体化的手术规划[9]。

胆管黏膜下肿瘤浸润范围的术前精确判断是术前可切除性评估的重点和难点。Park等[10]将MDCT联合MRCP与直接胆道造影对预测肿瘤浸润双侧二级胆管汇合处的准确率进行比较，结果显示前者为90.7%，后者为85.1%。文献报道，联合应用PTCD和ERCP等直接胆道造影、导管内超声（intraductal US，IDUS）、经口胆道镜（spyglass）和阶梯式活检等多种方法可精准判断肝门部胆管癌的胆管黏膜侵犯范围[6]。最近，有学者报道通过将CO2注入胆管作为负性造影剂在CT动脉期扫描同时行胆道和动脉3D重建，从而提供肝门部重要解剖结构的全合一3D融合图像，以更准确地判断肿瘤侵犯胆管和血管情况，肝门部胆管癌术前利用该技术可获得更高的R0切除率（94.4%）[11]。

MDCT和MRI增强扫描能较好地发现腹腔内肿大淋巴结，但部分肿大淋巴结与胆道炎症有关。增强CT诊断淋巴结癌转移的敏感性和特异性分别为61%和88%[3]。内镜超声（EUS）对诊断肝门部胆管癌区域淋巴结转移的敏感性、特异性和准确率分别为86%～89%、100%和88%～91%，并可同时进行细针穿刺活检（FNA）[12]。PET-CT虽然可以检出远处转移病灶，但敏感性低于70%[13]，目前不作为肝门部胆管癌术前常规评估方法，通常用于手术高危和局部较晚期患者的可切除性评估。腹腔镜探查可发现常规影像学检查不能发现的腹腔转移灶和阳性N2淋巴结，联合腹腔镜术中超声可提高阳性发现率。文献报道，腹腔镜探查可在25%左右的肝门部胆管癌患者中发现转移病灶[4]。因此，对于具有潜在可切除的局部晚期患者，应常规行腹腔镜探查，以避免不必要的开腹手术。

1.2 术前胆道引流

术前胆道引流（PBD）有利于控制胆道感染、改善肝功能和患者全身状况，并能增强术后肝脏的再生能力，为安全实施肝门部胆管癌根治性切除术创造条件。但术前胆道引流本身存在一定的风险，其严重并发症的发生率达0.5%～2.5%，对手术预后的影响也尚未明确[14]。因此，需要根据患者具体情况综合评估术前胆道引流可能带来的获益和存在的风险。目前，肝门部胆管癌患者术前胆道引流的指征虽然存在一定争议，但较为公认的适应证是合并急性胆管炎、剩余肝脏体积小于40%、需要接受新辅助化疗的患者以及高胆红素导致的严重营养不良的患者[1，3，14]。术前胆道引流的途径主要有经内镜和经皮经肝穿刺置管引流（PTCD）。内镜下PBD又分为内镜下鼻胆管引流（ENBD）和内镜下胆道支架植入术（EBS）。ENBD和PTCD属胆道外引流，均会引起胆汁的体外丢失。由于肠道胆汁缺乏导致肠道黏膜屏障减弱，与术后感染并发症密切相关，而胆汁回输对维护患者肠道黏膜屏障和免疫功能具有重要意义。因此胆道外引流术后2～3 d并排除胆道感染，即可进行胆汁回输。

不同的PBD方法均存有一定的优势和不足。ENBD虽可以避免肿瘤的针道转移，胆道感染发生率低，但容易并发急性胰腺炎，鼻胆管留置的舒适度较差，并存在胆汁丢失的不足。EBS可以避免胆汁丢失，亦无针道的种植转移的风险，但急性胆管炎发生率相对高，也有导致急性胰腺炎的风险。PTCD的优势是操作相对简单，并可以根据需要进行肝内多支胆管的引流，不会引起急性胰腺炎，胆管炎的发生率较低，肝十二指肠韧带区域局部的炎症反应比其他两种方法显著减轻，但属外引流，存在胆漏、出血和针道种植转移的风险。迄今对PBD方法的选择尚无统一意见，日本相关指南推荐和部分西方学者首选ENBD，通常只引流保留侧肝脏的胆管，双侧胆道引流仅在切除侧肝内胆管存在急性胆管炎和减黄效果不明显时实施[10]。也有学者认为PTCD可更精准地超选择性引流各目标肝段胆管，且有较好的通畅率，胆道感染发生率低，是首选方法，也并未发现肿瘤针道转移[1]。我们中心首选PTCD，并常规口服回输胆汁，取得满意效果，目前尚未发现确切针道种植转移的病例。术前胆道引流时长目前尚无统一的标准，一般认为引流持续时间最好大于3周、血清总胆红素水平低于50 μmol/L，肝功能基本恢复正常。

1.3 肝储备功能评估和剩余肝体积不足的处理

肝门部胆管癌根治性切除术常需要行大范围肝切除，术前肝储备功能评估是保障手术安全的关键。常用的肝脏储备功能评估方法包括血生化指标、Child-Pugh评分、ICG R15以及影像学剩余肝体积测量等，其中ICG R15较为客观准确，但高胆红素血症影响其测量结果，因此需要在胆道引流后血清胆红素水平低于40 μmol/L时再测定。文献报道术前通过CT扫描等影像学手段采用体积测量得到的FLR体积与肝切除术后肝功能衰竭的发生密切相关，FLR体积为25%～30%是正常肝实质肝切除的安全界限；由于多数肝门部胆管癌患者肝实质存在淤胆改变，FLR体积应大于40%[1]。影像学FLR体积测定的不足是没有充分考虑不同个体肝实质的实际情况，在测量勾画时也可能出现差错；另外整个肝脏的功能状态也并不呈均匀分布，因此，有时会出现术前FLR体积测量结果与手术预后不一致的情况。研究表明，测定FLR的功能比单纯体积测量可能更加客观准确。近年来，99mTC-甲溴苯宁肝胆核素显像（HBS）作为可定量的动态有效的肝功能评估方法用于FLR功能的检测并显示出较好的应用前景。文献报道肝切除术安全施行的FLR功能的HBS临界值为2.7%/min/m2，但高胆红素血症可能影响HBS的测量，因此也应减黄，胆红素降到正常范围后进行[15]。

对于FLR体积或功能不足的肝门部胆管癌患者，除术前胆道引流外，增加FLR体积是必需的处理措施。门静脉栓塞术（PVE）因其安全有效被认为是增加FLR体积功能的首选方法。文献报道，PVE术后的FLR动力生长率（KGR）比单纯FLR体积增长更能预测术后肝功能衰竭的发生，FLR动力生长率超过2%/w，患者的术后肝功能衰竭发生率和死亡率几乎均为0[16]。联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）作为PVE失败后促进FLR体积的补救方法，早年在肝门部胆管癌患者应用时因其并发症发生率和死亡率过高而被视为相对禁忌证。后续的研究发现，肝门部胆管癌患者ALPPS术后并发症发生率较高与胆道感染密切相关，近年来随着各种ALPPS改良方法的出现和技术的进步，如一期手术的微创化以及对双侧肝脏同时进行胆道引流等措施，其术后并发症发生率已显著降低，可选择性地应用于部分肝门部胆管癌患者[4]。有学者报道，双静脉栓塞术，即同时栓塞切除侧肝叶的门静脉和相应肝静脉，具有比PVE更快和更显著地增加FLR体积的效果，并且因不需肝实质切开以及手术，其感染并发症低，将来在肝门部胆管癌患者中可能会具有良好的应用前景[17]。值得关注的是，虽然以PVE为主的各种增加FLR体积和功能的方法能显著改善肝门部胆管癌的R0切除率和手术安全性，但这些方法在手术前已预先决定了计划被切除的肝叶，因此没有余地留给术者根据术中探查情况更改肝切除策略。

2 手术策略和方式选择

2.1 根治性切除手术策略

R0切除是肝门部胆管癌患者获得远期生存的关键，由于肝门部胆管癌解剖位置以及生物学行为的特殊性，肿瘤切缘除胆管轴向切缘外，还需要考虑肝门区横向切缘和肝实质切缘。Nooijen等[4]认为肝门部胆管癌的手术切缘应该包括6 个切面，分别为胆管远近侧切缘、门静脉切面、肝动脉切面、肝实质切面以及胆管周围切面。按此标准，有学者调查146份病理检查报告，发现64%的报告遗漏一个或一个以上的切面描述，22%的患者由原先的R0重新判为R1，而R0切除患者的术后总体5年生存率可高达67%[18-19]。有学者报道，初次切缘阳性再次切除后获得阴性切缘的患者生存率与阳性切缘患者相似，认为阳性切缘虽然与手术切除不彻底有关，同时也反映了肿瘤的生物学行为[1]。但也有研究发现术中冰冻切缘阳性再次切除获得阴性切缘的预后显著优于阳性切缘的患者[20]。

Bismuth-Corlette分型虽然不能准确反映肿瘤的病期，但为选择手术方式和确定肝切除范围提供较好的参考。不联合肝脏切除的单纯肝外胆管切除因为术后肿瘤局部复发率高被认为不具根治效果，仅用于极少数原位癌或者T1分期的BismuthⅠ型患者。除BismuthⅠ型采用肝外胆管切除联合尾状叶切除外，半肝或扩大半肝联合尾状叶切除术是肝门部胆管癌的根治性切除的标准术式。BismuthⅡ、Ⅲa型常采用右半肝或扩大右半肝联合尾状叶切除术，而Ⅲb型则多行左半肝或扩大左半肝联合尾状叶切除术。由于大多数右肝动脉位于肝总管后方易被肿瘤侵犯，而且左肝管较右肝管长，因此理论上肝门部胆管癌采用右肝切除更易获得R0切除，但右肝切除术需要损失更多的肝实质，术后发生肝功能衰竭的风险相对较大。Jo等[21]比较左肝切除和右肝切除对肝门部胆管癌远期预后的影响，结果显示两者术后5年总体生存率和无瘤生存率无显著差异，因此应根据胆管肿瘤所在解剖位置和胆管侵犯水平、血管受累和剩余肝体积等情况进行综合考虑后选择适合的肝切除范围。Bismuth Ⅳ型曾一度被认为不可切除，近年来部分患者可以通过扩大半肝或肝三叶联合尾状叶切除以及血管切除重建获得根治性切除术，术后5 年生存率可达41%[22]。有学者认为利用术前影像学检查精准评估，选择性采用肝中叶、S5+S8 或S4联合尾状叶切除治疗肝门部胆管癌，既可取得足够的阴性切缘，又能避免术前胆道引流或二期手术，具有潜在的优势[23]。围肝门切除术虽然能够保留更多的正常肝脏组织，但需要做多个高位胆肠吻合，手术操作更为复杂，适用于不能耐受大范围肝切除术后或FLR体积经PVE等处理后仍不足够的患者，其远期肿瘤学效果也有待进一步评估。

区域淋巴结清扫是肝门部胆管癌根治性切除术的重要组成部分，多数指南将肝十二指肠韧带淋巴结归为第1 站淋巴结，胰腺后上方淋巴结和肝总动脉旁淋巴结为第2 站淋巴结。标准区域性淋巴结清扫范围主要为第1、2站淋巴结，超过这些范围的淋巴结清扫属扩大淋巴结清扫。扩大淋巴结清扫是否能改善患者预后尚存在争议，有学者认为，腹腔动脉旁、肠系膜上动脉旁和腹主动脉旁淋巴结转移属肿瘤远处转移，患者预后较差，是肝门部胆管癌根治性手术的禁忌证。因此术中应常规行这些区域的淋巴结活检冰冻切片，如发现转移阳性，则放弃根治性手术[3]。有报道认为行扩大淋巴结清扫者总体生存率较高，能改善获R0切除且远处淋巴结转移阴性肝门部胆管癌患者的预后[24]。扩大淋巴结清扫能够获取更多的淋巴结数而有助于病期的精确判断，由于不会显著增加术后并发症发生率，可以在部分情况较好的患者中有选择地实施，以进一步探索其对预后的影响。

2.2 扩大根治性切除术

对于局部进展期的肝门部胆管癌，常需行扩大根治性切除术以获得R0切除。肝三叶切除术可以获得超越胆管二级分支汇合部的近侧阴性切缘，与半肝切除术相比较，R0切除率和术后远期生存率更高，通常应用于Bismuth Ⅳ型的根治性切除[25]。右三叶切除术肝实质切面小且有较好的解剖性标志，手术难度较左三叶切除术要低，但FLR体积较小，术前有时需要行包括S4 门静脉分支在内的门静脉右支PVE以获得足够的FLR体积。而左三叶切除肝实质切面大并且缺乏清晰的解剖标志，通常需联合右肝动脉切除和重建，因此手术更为复杂。

肝门部胆管癌侵犯门静脉和肝动脉时，需要联合血管的切除和重建以达到R0切除，其中以联合门静脉切除重建最为常见，约占根治性切除术患者的17%～36%[19]。门静脉切除重建被认为是安全可行的，并可以带来生存获益。肝动脉切除重建的价值目前尚存在争议，有报道其明显增加术后并发症发生率和死亡率，而生存获益并不确切，因此仅限于可能从中获益的高度选择的患者，如术前新辅助化疗有效的肝门部胆管癌患者[4]。最近Mizuno等[26]总结报道了一组纳入1 055例连续病例肝门部胆管癌根治术的临床研究，结果显示40%的患者需要联合血管切除，肝动脉切除可使约61%的局部进展期患者获得根治性切除术的机会；联合血管切除者与未行血管切除者术后并发症发生率和死亡率无显著差异，前者虽然术后生存期短于无需血管切除者，但显著优于不能手术切除者。另外，门静脉切除者与肝动脉切除术患者比较，术后生存期无显著差别。研究者因此认为，联合血管切除能使更多的进展期肝门部胆管癌患者获得根治性切除的机会，并具有较好的术后近期和远期疗效。为确保血管切除重建，特别是肝动脉重建的安全和质量，术前需通过影像学三维重建技术精确评估血管的解剖结构以及可能存在的变异，同时判断肿瘤受累范围，术中动脉重建手术应由血管外科医师或整形外科医师完成[3，26-27]。

肝门部胆管癌浸润至胆总管下端时，需要行联合胰十二指肠切除术以获得根治性切除，即肝胰十二指肠切除术（hepatopancreaticoduodenectomy，HPD），由于该手术操作更加复杂，术后肝功能衰竭和胰瘘等严重并发症发生率较高，其生存获益也尚未明确，因此仅限于部分肝外胆管浸润范围广而全身情况良好的肝门部胆管癌患者。近年的文献报道显示HPD的术后死亡率为0～3%，并可带来一定的生存获益[28]。

2.3 肝移植术

对于无远处转移、局部不可切除的肝门部胆管癌患者，肝移植虽然在理论上能达到最大程度上的R0切除，并治愈合并的肝实质病变，但早期临床应用结果显示，肝移植术后肿瘤复发率高，术后5年生存率仅30%左右，因此肝门部胆管癌曾一度被认为不适合行肝移植[29]。2004年Mayo Clinic的学者报道了一项具有里程碑意义的研究，一组经严格选择的肝门部胆管癌患者（肿瘤长径≤3 cm，术中活检无淋巴结转移），经多模式的新辅助放化疗后再接受肝移植，术后5年生存率超过80%[30]。此后多项研究也证实了不可手术切除的肝门部胆管癌患者接受Mayo方案新辅助治疗后行肝移植，术后5 年生存率均在60%左右[31]。Ethun等[32]对比研究肿瘤长径≤3 cm、淋巴结转移阴性且不伴硬化性胆管炎的肝门部胆管癌患者行肝移植和根治性切除手术的治疗效果，结果显示肝移植患者的术后3、5年总体生存率显著优于根治性切除的患者，因此认为强有力的新辅助放化疗联合肝移植治疗肝门部胆管癌相对手术切除更具有外科学和肿瘤学的优势，并建议将可切除肝门部胆管癌的治疗策略从选择手术切除转向肝移植。但Nagino等[33]质疑此项研究结论的科学性：他们发现与文献报道相比，该研究手术切除组患者的手术死亡率显得过高而术后生存率太低（5 年生存率才18%），认为符合该研究肝移植组入选标准的大多数患者可能并非真正属于不可切除，对这些局部晚期患者采用包括肝三叶切除、血管切除重建甚至HPD等扩大根治性切除术治疗，其术后5年生存率也可达60.4%，不比肝移植疗效差，可避免不必要的肝移植。

总之，经严格的病例选择和新辅助放化疗后不可手术切除的肝门部胆管癌行肝移植取得较为满意的远期疗效。但是对可手术切除的肝门部胆管癌患者肝移植是否优于根治性切除术仍缺乏令人信服的证据，有待前瞻性随机对照研究加以阐明。另外，供肝的短缺、由于较强新辅助治疗和肿瘤进展导致较高的肝移植脱落率也限制了其广泛应用。

2.4 微创手术的应用

作为最复杂的腹部外科手术，以腹腔镜手术为代表的微创技术能否应用于肝门部胆管癌根治性切除术目前仍存在一定争议。争议的主要焦点是技术上的可行性和安全性，以及肿瘤根治的彻底性[34]。2011年Yu等[35]率先报道了腹腔镜下BismuthⅠ、Ⅱ型肝门部胆管癌根治性切除术，认为具有潜在的应用价值。后续的临床研究表明，在高度选择患者，如BismuthⅠ、Ⅱ和Ⅲb型且不伴血管侵犯，腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除术是安全可行的，但是这些早期的病例大多数没有联合尾状叶切除术，部分病例的胆肠吻合通过辅助切口完成。近年来腹腔镜手术的发展使腹腔镜下联合尾状叶的大范围肝切除、区域淋巴结清扫和高位胆肠吻合手术等技术上更为成熟。我们于2016 年开展全腹腔镜下Ⅲa型肝门部胆管癌根治性切除术并取得成功。2019年有研究者报道了30例全腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除术的临床疗效，其中包括联合肝尾状叶切除和血管切除重建[36]。2020年我们团队总结分析了全球近10年间发表的关于微创手术治疗肝门部胆管癌的23篇英文文献，其中15篇涉及腹腔镜手术，7篇为机器人辅助手术，其中有Bismuth Ⅳ型的病例。结果表明，近年来微创手术在肝门部胆管癌根治性切除术中的应用报道明显增加，随着微创外科技术的进步和手术经验的积累，其安全性、可行性以及微创的优势随着时间的推移也将进一步提高[37]。近期我们总结分析34例肝门部胆管癌根治术的临床资料，其中腹腔镜手术和开腹手术各17例，结果显示，与开腹手术相比较，腹腔镜手术组手术时间明显较长，术后并发症发生率无明显差异，术后进食时间、住院时间等相对较短，表明腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除术在恰当选择的患者中达到不差于开腹手术的近期疗效，并且可能有助于患者的早期康复和快速康复[38]。

虽然腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除术的安全性和可行性逐渐得到证实，并初步显示了微创手术的部分优势，但目前仍处于探索阶段，其学习曲线相对较长，对术者技术经验及手术器械设备均有严格的要求，因此目前仅限于在腹腔镜手术经验丰富的大型专业中心开展。机器人辅助手术因具有放大的三维视野和灵活的机械臂等，在完成复杂肝胆胰手术方面具有潜在优势，但在肝门部胆管癌根治性切除术中的应用报道较少，其与腹腔镜手术相比较是否具有优势目前尚不明确。腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除术的远期肿瘤学疗效尚待更多的临床研究加以阐明。

3 小结与展望

随着外科技术的快速发展和治疗理念的不断更新，肝门部胆管癌的术前评估手段日趋周密完善，围手术期处理措施更加安全有效，根治性切除手术的方法和技术取得显著进步，患者的手术安全性和远期治疗效果也有明显改善，但目前根治性切除率仍偏低，术后并发症较高，患者总体预后尚不理想。肝门部胆管癌早期诊断是提高外科疗效的关键，“液体活检”技术在早期诊断中的价值需要进一步探索。近年的研究表明，辅助化疗能改善肝门部胆管癌根治性切除术患者的预后，但新辅助化疗对肿瘤降期和提高根治性切除率的作用尚有待进一步阐明[39]。另外，以腹腔镜手术和机器人辅助手术为代表的微创手术在肝门部胆管癌根治性切除术中的应用以及远期肿瘤学疗效也是将来研究的热点。