缺血性心肌病研究新进展*

马贵洲，余丹青

1汕头市中心医院心血管内科(广东汕头 515031)；2广东省人民医院(广东省医学科学院)、广东省心血管病研究所(广东广州 510080)

缺血性心肌病(ischaemic cardiomyopathy, ICM)患者预后不良，具有相当高的病死率，是发达国家人群最常见的心力衰竭(心衰)病因[1]，也是我国人口的第二大死亡原因，占所有死亡的17.6%[2-3]。尽管最佳的药物治疗已被确立为ICM患者的治疗基石，但关于血运重建治疗的获益，尤其是在缺血性心衰的患者中，仍存在相互矛盾的证据[4]。因此，哪些患者能从血运重建中获益以及何种血运重建方式改善预后一直是国内外研究的热点之一。本文阐述ICM的病理生理、存活心肌评估及血运重建治疗的研究进展。

1 ICM定义

1970年由Burch首先提出ICM的概念[5]，2002年Felker等[6]提出了诊断标准：严重冠状动脉病变及左室收缩功能障碍，至少包括以下特征之一：(1)有血运重建或心肌梗死病史；(2)左主干或左前降支狭窄≥75%；(3)两支或两支以上冠状动脉狭窄≥75%。该定义将单支冠脉病变归类为非缺血性，除非为左主干或前降支近端病变，或者有血运重建或心肌梗死病史[6]。

2 ICM病理生理

ICM的病理生理涉及炎症、代谢、神经体液等一系列过程。在心外膜血流和(或)冠脉血流储备受损导致持续心肌缺血情况下，左室心肌发生代谢、炎症、神经体液和结构的有害级联改变，导致不良的左室重塑，最终出现收缩功能障碍[4]。

2.1 炎症反应 心肌梗死发生后，心肌细胞及其他不同成分的细胞出现损伤死亡, 通过免疫级联启动促炎反应，诱导梗死区域内炎症反应增强。而在梗死区边缘浸润的炎症细胞，又促使心肌细胞死亡，导致缺血与心肌重塑超出原有的心梗区域[4,7]。另外，免疫细胞的功能障碍也在心肌损伤的反应中发挥了关键作用[8]：CD4+T淋巴细胞加重了即刻缺血-再灌注损伤，但也可能减弱心肌梗死后的重塑；而B淋巴细胞则似乎损害愈合，并可能促进ICM中自身抗体的形成。

2.2 微血管功能障碍 长时间的缺血之后给予再灌注可引起内皮功能障碍，表现为内生性血管扩张剂分泌减少，而强效血管收缩剂分泌增加，内皮肿胀，内皮内胞饮小泡丧失。心肌内出血是最严重和不可逆的冠状动脉微血管损伤形式，此时梗死核心区域内毛细血管破坏、红细胞外溢坏死及细胞碎片。

2.3 心肌重塑 ICM的心肌重塑涉及顿抑、冬眠及瘢痕心肌。心肌顿抑通常发生在短暂缺血之后，出现细胞能量代谢改变但无超微结构改变，成功血运重建后其功能通常在6个月内恢复[4,9]。而冬眠心肌发生在长期慢性缺血之后，细胞能量代谢降低，以维持存活，此时细胞超微结构已出现改变，成功血运重建后其功能的改善或恢复通常需要长达1年的时间[4,9]。心肌顿抑后若缺血仍反复，则可能进一步转化为冬眠心肌，若缺血一直无法得到改善或解除，则可能进一步出现坏死，形成瘢痕心肌。顿抑与冬眠心肌属于存活心肌，是心肌损伤同一病理生理过程的不同阶段，是心肌细胞对缺血性损伤的一种保护机制。而这些病理生理改变的最后共同通路是左室的不良重构，可在疾病的不同阶段发生[4]。早期重构包括心肌壁变薄和扩张，晚期重构由不可逆心肌纤维化和瘢痕引起[10]。研究认为超过50%的ICM患者存在冬眠心肌[11-12]，因此早期血运重建能挽救濒死的心肌细胞，促进冬眠心肌恢复，并逆转心室重构。

3 ICM存活心肌的评估方法

存活心肌的评估通常是为了选择更有可能在血运重建中获益的患者。存活心肌评估虽然在临床中广泛应用[13]，但是由于既往的随机对照研究(PARR-2、HEART与STICH临床研究)[14-16]并未能证实ICM患者能获益于存活心肌评估指导下的血运重建，因此目前欧美的指南并没有主张常规检测存活心肌以选择ICM患者进行血运重建，2013年ACCF/AHA指南[17]的推荐级别为Ⅱa，而2018年ESC及我国的指南[18-19]的推荐级别仅为Ⅱb。

目前临床上采用无创影像学方法对存活心肌进行评估，主要的方法有3种：超声心动图(包括负荷超声心动图)、磁共振成像、核素显像[正电子发射断层显像(PET)，单光子发射计算机断层扫描(SPECT)]。(1)超声心动图因应用广泛，是最容易获得的检查方法，研究认为左室壁厚度是存活心肌的重要预测指标，Cwajg等[20]研究认为左室舒张末期壁厚度≤6 mm提示血运重建后功能心肌功能无法恢复。多巴酚丁胺负荷超声试验包括低剂量与高剂量两步进行评估。低剂量多巴酚丁胺试验时心肌收缩力增强的双相反应和高剂量多巴酚丁胺试验心肌收缩力的反常恶化被认为高度提示存在存活心肌[21]。如果仅需要检测存活心肌，低剂量的多巴酚丁胺试验就足够了，但如果要检测心肌缺血，则需要高剂量多巴酚丁胺[13]。但该项检测技术敏感性与特异性较弱，且对仪器图像质量及超声医师经验较高。(2)SPECT主要提供心肌灌注评估，通过心肌细胞摄取的示踪剂推断活力，而示踪剂与血流成比例，并且依赖于细胞完整性[13]。PET是目前公认的评价存活心肌的“金标准”，通过心肌灌注显像结合代谢显像信息来识别存活心肌[13]。(3)心脏磁共振显像可显示心肌坏死或慢性瘢痕[13]。在评估存活心肌能力方面，心脏磁共振成像优于其他方法，因为它具有出色的空间分辨率以及精确量化非存活心肌组织的能力，敏感度为83%，特异度为88%[22-23]。

4 ICM血运重建

4.1 血运重建的获益 目前最佳的药物治疗已被确立为ICM患者的治疗基石，但关于血运重建治疗的获益，尤其是在缺血性心衰的患者中，仍存在相互矛盾的证据[4]。既往强调血运重建在ICM中获益的证据主要来自观察性研究[4]。而关于ICM血运重建的随机对照临床研究结论也并不一致，例如2011年发表的HEART临床研究结果显示缺血性心衰患者保守治疗策略并不劣于血运重建[15]，但该研究入选的病例数少，仅为138例；而2016年发表的STICH临床研究[24]，是迄今为止关于ICM血运重建的最大随机对照研究[4]，共入选1 212例患者，研究结果表明与药物治疗相比，在随访4.7年时CABG组并未能表现出获益，而在随访10.4年后发现CABG能减少ICM患者全因死亡率及降低心血管病死率。基于STICH临床研究的结论，ICM患者应该进行血运重建以改善其长期预后[4]。

4.2 血运重建的风险模型评估 ICM患者是行血运重建的高危患者，尤其合并某些高危因素(如虚弱、慢性肾功能衰竭、严重呼吸功能障碍等)的患者行血运重建可能面临病死率过高可能，因此对ICM患者进行血运重建，应该参照指南[18,25]的推荐进行风险评估，选择合适的血运重建方式。

目前临床常用的血运重建风险评估模型主要有：(1)SYNTAX评分与SYNTAXⅡ评分：SYNTAX评分是根据11项冠脉造影所提示的冠脉病变解剖特点定量评价病变复杂程度的危险评分，目前仍在临床上广泛应用；而SYNTAX Ⅱ评分是在SYNTAX评分基础上新增无保护性左主干病变，并联合6项临床因素的风险评估方法，在预测复杂冠脉病变或左主干病变患者的远期病死率方面优于SYNTAX评分[25]；(2)EuroSCOREⅡ评分系统：既往的 EuroScore评分是1995年确立的欧洲血管手术危险因素评分系统，由于高估了血运重建风险且校准能力差，国内外指南已不再推荐EuroScore评分，而推荐使用 EuroSCORE Ⅱ预测冠脉搭桥的病死率，该评分系统通过18项临床特点评估院内死亡率[25]；(3)STS评分：美国胸外科医师协会评分，主要用于预测住院期间或术后30 d的病死率，以及住院期间并发症发生率；(4)SinoSCORE风险评估系统[26]：基于中国心血管外科注册登记建立的风险模型，确定了11个与院内死亡相关的独立危险因素，包括：年龄>65岁、术前NYHA心功能分级、慢性肾功能衰竭病史、外周血管病史、慢性阻塞性肺疾病、术前房颤或房扑(2周内)、LVEF<50%、其他择期手术、合并瓣膜手术、术前危重状态和消瘦。按评分分为低危(≤1分)、中危(2～5分)、高危(≥6分)三组，不同分组患者采用该模型计算的预期病死率与实际病死率均较吻合。该模型是针对我国患者CABG手术的风险预测模型，与EuroScore Ⅱ评分相比，SinoSCORE模型能更好地对国人接受CABG的风险进行评估[27]。

2018年Shan等[27]比较了3种不同风险评估系统(EuroSCOREⅡ、STS及SinoSCORE)对我国华东地区CABG患者住院期间病死率的预测价值，结果表明在年龄<70岁的患者中，3种不同风险评估系统均有较好的预测价值；在年龄≥70岁的患者中，SinoSCORE 似乎比 EuroSCORE Ⅱ 和 STS 风险评估系统有更好的预测价值。然而，Shan等[27]仍然指出这3种风险评估系统均不理想。2020年我国阜外医院Lin等[28]提出了一种新的风险评估系统(PGLANCE)，包含了7个危险因素：既往心脏手术、性别、是否合并瓣膜手术、是否同期行主动脉手术、NYHA分级、血肌酐和EF值。PGLANCE是建立在我国最新心衰患者CABG临床数据基础上的风险评估系统，预测我国心衰患者的院内病死率优于EuroSCORE、EuroSCORE Ⅱ及SinoSCORE。

4.3 血运重建术前存活心肌的评估 目前针对ICM患者血运重建术前是否应该进行存活心肌的评估仍然存在争议。2007年发表的PARR-2研究提示18-FDG-PET检测存活心肌指导下的血运重建未能改善患者临床终点[14]。2013年Ling等[29]研究表明当存在明显冬眠心肌时进行早期血运重建术可提高生存率，尤其是当存活心肌超过10%时，因此冬眠而非缺血的心肌可用于确定哪些ICM患者能通过血运重建术获得生存益处。而在2016年Liu等[30]的一项回顾性研究发现，ICM患者CABG术前18FDG-PET检测未发现存活心肌，但CABG术后随访1年发现58%的患者LVEF值改善，67%的患者复查18-FDG-PET发现非存活心室壁心肌活力增强。2019年发表的STICH viability亚组研究[16]也无法证实存活心肌与ICM患者CABG术后长期获益相关。然而也有研究者[4]认为造成STICH viability亚组研究无法得出阳性结果的可能与以下原因相关：研究中采用不同的评估存活心肌阈值及影像方案、缺乏随机分配、样本量过少、入选病例的冠脉病变并不严重，以及治疗过程中采用了更为先进的当代心衰治疗方法等。

此外，两项比较大的Meta分析得出的结论也不一致。2002年发表的一项Meta分析[31]，纳入了24项研究共3 088例患者，平均LVEF为(32±8)%，平均随访时间约2年，结果表明与药物保守治疗相比，有存活心肌的患者血运重建后年平均病死率显著下降(16%vs3.2%)，而无存活心肌的患者血运重建后的年病死率似乎有更高的趋势(6.2%vs7.7%)。因此研究者[31]认为在ICM患者中，存活心肌与血管重建术后生存率的提高有很强的相关性。而在2015年发表的一项Meta分析中，共纳入了36项研究，旨在比较药物保守治疗与血运重建对预后的影响，其中：(1)32项为非随机临床研究(4 328例患者)，分析结果表明有存活心肌的ICM患者血运重建后病死率明显下降；(2)4项为随机临床研究(1 079 例患者)，分析结果表明无论是否存在存活心肌，血运重建术都未能显著降低病死率。因此研究者认为存活心肌的评估对ICM患者血运重建决策的指导作用，现有的数据尚无法定论。2018年ESC指南也指出在选择最佳的治疗方案时，存活心肌的评估不应作为决策的唯一方法。

目前欧美的指南[17-18]建议在ICM患者血运重建之前进行存活心肌检测的推荐级别为Ⅱa或Ⅱb。2018年我国指南[19]也指出合并心衰的冠心病患者，血运重建前可考虑应用心脏影像学检查评估心肌缺血和心肌存活情况(Ⅱb, B)。2021年ESC存活心肌检测专家共识[13]指出尽管目前的临床研究结果均为中性，但存活心肌的评估在指导血运重建策略等临床实践中仍发挥着重要作用。

4.4 完全血运重建与不完全性血运重建 由于完全血运重建与不完全血运重建的随机临床研究被认为是不可行或不符合伦理，因此关于完全血运重建的建议的相关证据基本来源于观察研究[32]。2016年的一项Meta分析表明[33]：对于多支冠脉病变的高危冠心病患者，无论采用CABG或者PCI，与不完全血运重建相比，完全血运重建能明显降低患者的病死率，减少再次血运重建及心梗的发生率。近年来有学者针对EF值≤35%的缺血性ICM亚裔患者行CABG术后随访10年研究表明[34]：完全血运重建与全因死亡率及心血管病死率无关。而国内有学者针对存在包括前降支在内双支病变的ICM患者的研究表明[35]：仅针对前降支的选择性血运重建与包含其他冠脉病变的完全性血运重建均能有效改善患者的心功能，但前者PCI术中并发症发生率更低。

2018年ESC/EACTS血运重建指南[18]首次讨论了完全血运重建的重要性，简要评述了在选择血运重建方式时应考虑达到完全血运重建的能力。然而2019年ESC/EACTS指南[36]则进一步指出，根据能否实现完全血运重建或不完全血运重建,选择PCI或CABG的治疗建议上存在明显的证据缺口。2021年Nature子刊上的一篇综述[32]指出：不完全血运重建在PCI或CABG术后很常见，以PCI术更为常见，并且与不良预后(如心肌梗死、非计划再次血运重建和死亡)密切相关，因此在可能的情况下应实现完全血运重建。其中PCI应优先考虑以解决心肌缺血为目的完全血运重建，而CABG则可考虑旨在解决冠脉解剖及心肌缺血为目的完全血运重建。

4.5 血运重建方式的选择 目前关于ICM患者的血运重建方式仍存在争议，这是因为有关PCI与CABG比较的随机临床研究基本都排除了心衰患者，或者只是纳入了比例非常少的心力衰竭患者[18,37]。另外，既往大多数临床研究[15-16,24,30]中所采用的血运重建方式为CABG，而较少选用PCI。

4.5.1 倾向于选择CABG的研究或证据 2009年发表的SYNTAX研究[38]虽比较了CABG与PCI在左主干病变或三支冠脉病变患者中的优劣，但研究对象并未侧重心衰患者，该研究结果提示CABG组的再次血运重建率和主要不良事件发生率均显著低于PCI组，但非致死性脑卒中发生率却高于PCI组，PCI组脑卒中发生率降低的优势并未能抵消其再次血运重建率升高所带来的劣势。

2016年发表的STICH临床研究[24]是目前关于ICM患者血运重建最大的随机对照研究[4]，但该研究只比较了CABG与单纯药物保守治疗的的优劣，随访10年的结果提示CABG能明显改善ICM患者的长期预后。针对该研究的一项分析[39]表明左室收缩功能障碍(LVEF≤35%)的患者行CABG的30 d病死率相对较低(5.1%)，临床上被认为是在可接受范围之内。

2016年Liu等[30]发表的一项回顾性研究表明即使核素显像检查未发现存活心肌时，CABG也是治疗严重缺血性收缩功能障碍患者的积极选择。2020年Sun等[40]研究表明，对严重左室收缩功能障碍的患者进行血运重建，CABG组的病死率及主要不良事件均明显低于PCI组。

另外，对于大多数患者而言，与PCI相比，CABG更能达到完全血运重建的目的[33]，从而降低病死率[41]，改善预后。因此，尤其是针对合并复杂冠脉的ICM患者进行完全血运重建，CABG比PCI具有更大的优势。

4.5.2 倾向于选择PCI的研究或证据 2005年波兰的REHEAT注册研究[42]：170例心梗后LVEF≤40%患者行PCI，研究结果表明PCI显著改善患者的LVEF，并且改善临床预后(CCS和NYHA分级)。

2021年发表在Am Heart J上的一项回顾性研究[43]，纳入了4 628例患者，随访3年，结果提示PCI降低LVEF≤35%的ICM患者的全因死亡率及再住院率。

目前仍有一项随机对照临床研究尚未完成，由英国国家卫生研究所资助的前瞻性多中心REVIVED-BCIS2临床试验[44]，拟入选700例患者(LVEF≤35%，有存活心肌的严重冠心病，对比PCI与药物治疗)，随访2年(截至2018年，已入选400例)。该研究旨在探讨PCI在ICM中的有效性和安全性，有可能为有关血运重建指南提供信息。

另外，随着人口的老龄化，复杂、高危冠脉病变且无法耐受CABG手术患者的增多，以及PCI相关新器械、新技术的出现，PCI有望在ICM患者中获得与CABG类似的生存获益，并且围手术期风险可能更低。

4.5.3 目前指南的推荐 2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南[25]建议：对合并左主干和(或)前降支近段病变、多支血管病变患者，选择CABG或PCI存在争议。针对这类患者，应根据SYNTAX评分进行风险评估，指导血运重建策略。

2017年美国ACC/AHA指南建议[45]：对于LVEF≤35%且无明显左主干病变的患者，可考虑采用CABG血运重建(Ⅱb B)。

2018年中国心衰竭诊断和治疗指南[19]建议：合并冠心病的慢性心衰患者经优化药物治疗仍有心绞痛的患者应行冠状动脉血运重建(I，A)，并应遵循“中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)”[25]。

2018年ESC/EACTS血运重建指南[18]建议：对于左室收缩功能障碍(LVEF≤35%)和严重的两支或三支血管疾病的患者，血运重建可改善预后，当外科手术风险可接受时首选CABG(IB)；对于能够实现完全血管重建的单支或两支血管疾病，或基于心脏团队评估的三支血管病变，应考虑PCI(Ⅱa，C)。多支血管病变且SYNTAX评分0～22分时可优先选择PCI，而SYNTAX评分≥23分时首选CABG。

4.6 经皮机械循环辅助装置的应用 ICM合并严重冠脉病变患者血运重建风险大，尤其是无法耐受CABG外科手术的复杂高危冠脉病变患者，PCI术中及术后的风险均比较大，经皮机械循环辅助装置可作为术中、术后的循环辅助手段，降低手术风险，改善预后[46]。

目前在我国临床中应用的经皮机械循环辅助装置主要包括主动脉内球囊反搏泵(IABP)、体外膜氧合(ECMO)及左室-主动脉辅助装置(Impella)。其中IABP与ECMO联合应用具有协同优势[46]，IABP可以在ECMO流量支持的基础上，进一步增加心输出量，并克服因ECMO左室后负荷增加的不良反应。

5 总结与展望

ICM是我国人口的第二大死亡原因，血运重建是其重要的治疗方法之一，可改善患者的长期预后。虽然存活心肌评估对血运重建生存获益的影响存在争议，但在临床上仍可作为预测ICM对治疗反应的方法，指导血运重建的决策。缺血性心衰合并多支冠脉病变患者的血运重建方式首选CABG，然而随着器械及技术的进步，PCI有望获得与CABG类似的生存获益。

利益相关声明：本文作者声明无利益冲突。

作者贡献说明：马贵洲文献综述，余丹青审校。