外阴硬化性苔藓的病因及中西医治疗进展研究

孙 璇，任青玲

（1.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210000；2.江苏省中医院妇科，江苏 南京 210000）

外阴硬化性苔藓（VLS）是以外阴皮肤色素减退（呈白色）及病损区皮肤瘙痒为主要表现的一种疾病[1]。此病的皮损区双侧对称，最易累及的部位为小阴唇和阴蒂[2]。据统计，VLS的发病率为1/70～1/1000[3]。青春期前女性和围绝经期女性是此病的高发群体[4]。VLS有恶变的可能，其恶变率约为1/50000[5]。此病患者的平均病程为（6.83±1.28）年。本文主要是对VLS的病因及中西医治疗进展进行综述，以期为临床上治疗该病提供参考。

1 VLS的病因

1.1 VLS的西医病因

目前西医尚未明确VLS的确切病因，考虑可能与以下因素有关。

1.1.1 免疫因素 VLS患者常合并有自身免疫性疾病。据统计，VLS患者自身免疫性疾病的发病率约为28.4%[6]。VLS患者常见的自身免疫性疾病有甲状腺疾病（此病患者甲状腺疾病的发病率高达16.91%[7]）、斑秃、类风湿性关节炎、恶性贫血、银屑病、1型糖尿病、白癜风等[5]。研究发现，VLS患者CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的数量异于正常人[8-9]。研究指出，淋巴细胞浸润和胶原纤维变性形成均质带，可导致VLS的发生，这其中涉及固有免疫、细胞免疫及体液免疫功能紊乱，并与各种淋巴细胞、免疫球蛋白、补体、细胞分子、粘附分子等有关[10]。焦鲁霞等[11]对42例外阴皮肤标本进行研究发现，与正常对照组患者相比，外阴白色病变患者的外阴皮肤标本中角朊细胞和朗格罕细胞的数量明显增多。

1.1.2 遗传因素 国外的学者研究发现，VLS有家族性聚集倾向，约有12%的患者其一级亲属也患有VLS[12-13]。人组织相容性抗原（HLA）主要参与对人类免疫应答遗传的控制。李辉等[14]研究发现，VLS患者外阴病变组织中HLA-DR的阳性率显著高于健康人。健康人的外阴组织中无HLA-DR表达，VLS患者外阴病变组织中HLA-DR的异常表达可能介导细胞浸润和炎症反应。

1.1.3 感染因素 VLS的发生可能与人乳头瘤病毒、EB病毒、伯氏疏螺旋体、沙眼衣原体、链球菌、念珠菌、大肠杆菌等病原体感染有关。谢兰[15]研究发现，在1020例VLS患者中，阴道微生态失衡患者有894例（占87.6%）；在这894例患者中，合并有细菌性阴道炎的患者有155例，合并有假丝酵母菌阴道炎的患者有124例，合并有需氧菌性阴道炎的患者有31例。这提示阴道微生态失衡及各种病原体感染可能是引起VLS的病因。

1.1.4 性激素缺乏因素 VLS在围绝经期女性和青春期前女性群体中具有较高的发病率。这两类女性性激素的水平较育龄女性低。研究指出，外阴病的发生与机体性激素受体减少有关[16]。朱利红等[17]研究发现，VLS患者血清二氢睾酮和雌二醇的水平明显低于健康人，且用性激素类药物治疗VLS有效。这说明VLS的发生可能与性激素缺乏有关，但具体的发生机制尚不清楚。

1.1.5 外阴局部刺激因素 女性外阴部不透气、潮湿及经常受到尿液、经血的污染，对外阴造成慢性刺激，这些刺激可作用于局部的血管和神经末梢，使外阴皮肤角化异常，皮肤增厚变硬，神经与血管营养失调，局部色素减退，进而可引发VLS。

1.1.6 细胞增殖与凋亡失衡因素 PTEN基因是一种位于人染色体10q23.3的抑癌基因，其在细胞生长、增殖、迁移和凋亡的过程中发挥着重要作用，PTEN基因突变会导致肿瘤的发生。张云鹤等[18]研究发现，VLS患者PTEN基因的缺失率高达13.3%，而外阴皮肤正常患者PTEN基因的缺失率为0%。这说明PTEN基因表达的缺失参与了VLS的发生。野生型p53为抑癌基因，可诱导细胞凋亡、抑制肿瘤增殖；突变型p53为癌基因，能促进肿瘤的发生。p53基因在正常组织中的含量极低，难以被检测到。若组织中的p53基因存在高表达，说明p53基因发生突变。VLS患者病变组织中p53基因的表达明显高于正常组织，这说明VLS患者病变组织中表达的p53基因为突变型癌基因。p16基因是位于染色体的抑癌基因，p16基因甲基化可使其功能丧失，导致细胞过度活化、增殖及抑癌基因活性不足。HER-2/neu基因可抑制肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤的侵袭与转移。研究发现，VLS病变组织中p16基因的表达率为11%，HER-2/neu基因的表达率为55.5%，正常外阴组织中p16基因的表达率为25%，HER-2/neu基因为表达率为8.3%[19]。这说明p16基因与HER-2/neu基因突变或缺失可能参与外阴细胞异常增殖的过程，诱导VLS的发生。

1.1.7 其他因素 张丹丹等[20]研究发现，导致VLS发生的危险因素包括患者性格急躁、喜食辣食、长期失眠、产次多等。魏冬梅等[21]收集33859名VLS患者，经统计发现其中成都地区的患者占40.96%，川南地区的患者占18.7%，这两个地区VLS患者的数量明显多于其他地区，可见本病的发生与环境、气候及饮食习惯等因素有关。

1.2 VLS的中医病因

祖国医学根据VLS的临床特点，将其归于“阴痒”、“阴疮”、“狐惑”等范畴。“阴痒”的病名首见于葛洪所著的《肘后备急方》中：“阴痒汁出，嚼生大豆黄，涂之。”《金匮要略》中说“少阴脉滑而数者，阴中即生疮，阴中蚀疮烂者，狼牙汤洗之。”早在隋代巢元方所著的《诸病源候论》中就有关于本病病因病机的论述：“妇人阴痒，是虫食所为”、“阴痛之病，由胞络伤损，致脏虚受风邪”。中医认为，VLS的外因责之于风、燥、湿、热之邪，内因与肝、脾、肾功能失常有关。此病分为虚实两端，实者为病邪侵袭外阴，或肝郁伐脾、肝经湿热，浸渍下焦，冲任受损，阴部络阻，气血失和；虚者为外阴失于濡养。“肝经绕阴器而行”，主疏泄及藏血；脾为气血生化之源，主肌肉；肾主藏精，开窍于二阴。肝肾不足则冲任精血亏虚，阴部肌肤失于濡养；脾虚则气血生化乏源，不能滋养阴部肌肤，血虚生风化燥阻络而致阴痒；脾肾阳虚，冲任虚寒，阴部失于温煦则外阴发白、萎缩。

2 VLS的治疗

2.1 VLS的西医治疗

2.1.1 药物治疗 1）糖皮质激素。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗毒、促进血管收缩和蛋白质合成等作用，能有效改善VLS患者外阴瘙痒的症状，促进其外阴皮肤颜色和质地的恢复，延缓外阴瘢痕的进展[22]。临床上治疗VLS常用的糖皮质激素有氯倍他索、糠酸莫米松、曲安奈德、倍他米松二丙酸盐等。国外的研究表明，VLS患者外用0.05%的氯倍他索（1次/d）进行为期3个月的治疗后，其治疗的有效率达到73%～90%[23-24]。2）免疫抑制剂。免疫抑制剂可阻断T淋巴细胞释放炎性细胞因子，发挥抗炎和免疫调节的作用。研究指出，外用0.1%与0.05%的他莫克司乳膏治疗VLS的疗效相当，且此药有特定的作用靶点，不会引起激素样副作用[25]。但他克莫司的致癌性尚存在争议，故目前临床上只将其作为二线治疗药物。3）性激素类药物。VLS的发生与性激素及其受体减少有关，故采用性激素类药物治疗此病是可行的。以往临床上常采用丙酸睾酮、黄体酮、雌二醇等药物治疗此病。但长期应用性激素类药物会引起多毛、阴蒂肥大等不良反应，且治疗的有效率明显低于糖皮质激素，故现已被淘汰[26]。4）其他药物。柴艳芳[27]用曲安奈德+利多卡因局部封闭法对24例VLS患者进行治疗，结果显示，患者治疗的总有效率高达95.8%。对此病患者进行局部封闭治疗具有费用低、操作简便等优点，适用于基层医疗机构。Borghi Alessandro等[28]外用0.025%的类维A酸乳膏对VLS患者进行治疗，结果显示，连续用药24周后患者治疗的有效率高达75%。但类维A酸类药物有明显的致畸性，故育龄女性应慎用。

2.1.2 物理治疗 1）聚焦超声疗法。超声能穿过软组织聚焦到体内的病变组织，使局部温度迅速上升到65℃以上，导致蛋白质变性及细胞凝固坏死，使上皮组织的色素代谢和组织结构恢复正常，改善局部微血管及神经末梢的营养状况和功能。李成志等[29]对76例VLS患者进行超声治疗，结果显示，患者治疗的总有效率高达94.7%。2）激光疗法。二氧化碳激光作用于皮肤黏膜后可产生热效应，经过一系列化学反应可促进皮肤黏膜愈合、上皮增厚、血管重建、血流量增加及组织修复。采用He-Ne激光治疗VLS时，可通过激光产生的热、电磁场、光压强等生物学效应使外阴局部的微血管扩张，降低神经的兴奋性，进而可达到镇静止痒的目的[30]。李静然等[31]对31例VLS患者进行激光治疗，治疗后患者外阴瘙痒、干燥皲裂及性交痛的症状得到显著改善。3）光动力疗法。采用光动力疗法治疗VLS的原理是：在特定光源的照射下，光敏剂吸收光子后可产生一系列的光动力反应，选择性作用于病变细胞，促进病变细胞的凋亡及末梢血管供氧的恢复[32]。朱雪峰等[33]采用5-氨基酮戊酸光动力疗法对48例VLS患者进行治疗，结果显示，患者治疗的有效率高达91.7%。4）其他物理疗法。用微波疗法治疗VLS的原理是：微波产生的热效应可改善外阴组织的营养代谢，促进基底细胞色素的合成，从而使病变皮肤及黏膜的弹性和颜色得以恢复。刘敏[34]采用915MHz微波疗法对40例VLS患者进行治疗，结果显示，治疗后患者外阴瘙痒的症状明显缓解，外阴皮肤的颜色接近正常。神经肌肉电刺激疗法也可用于治疗VLS。进行神经肌肉电刺激治疗时，可通过电流的刺激作用促进平滑肌的收缩，提高盆底肌肉的肌力和骶子宫韧带的弹性，改善外阴的色泽和形态。郭玲等[35]采用神经肌肉刺激治疗仪对88例VLS患者进行治疗，结果显示，治疗后患者外阴瘙痒的症状明显改善，外阴皮肤的弹性和颜色好转，白斑面积缩小，其治疗的总有效率高达98.86%。臭氧是一种强氧化剂，具有广谱杀菌的作用，能在短时间内破坏皮肤表层细胞的细胞膜及微生物膜，且臭氧极不稳定，能迅速转变为活性氧进入人体。活性氧能为组织细胞提供氧，改善组织的微循环，促进组织细胞的再生，缓解局部炎症及水肿。王琳等[36]采用臭氧水对VLS患者进行外阴冲洗治疗，结果显示，患者治疗的有效率高达85.9%。

2.2 VLS的中医药治疗

2.2.1 中医内治法 国医大师禤国维教授认为VLS急性期的特点是肝经湿热下注，应以清热、去湿、止痒为主要治疗原则，其常用紫草、土茯苓、莪术、乌梅等药物对此类患者进行治疗；禤教授认中后期VLS的病机以肝肾阴虚为本，湿热邪毒为标，治疗该病宜以扶正为主、祛邪为辅，在补益肝肾的同时兼顾清热解毒、祛湿止痒，常用方剂为知柏地黄丸化裁[37]。金哲提出“一源三岐”理论，认为VLS的发生与肝脾亏虚、风湿流注、肝火郁结有关，在治疗上应重视养血气、祛风燥、利湿毒[38]。汤春琼等[39]运用滋肾养肝汤（方剂组成：熟地黄20g，当归、制首乌、炒白芍、桑葚、白蒺藜、山药、荆芥、丹参、防风各10g，炙甘草6g）对50例VLS患者进行治疗，结果显示，患者治疗的总有效率高达90%。

2.2.2 中医外治法 “外病外治”是中医的传统观念。中药熏蒸疗法是中医常用的外治法。对VLS患者进行中药熏蒸治疗可借助药液的热度使药力直达病所，改善外阴的血液循环，扩张毛细血管，起到温通经络、疏通腠理、畅通气血的作用，使气血充养、肌肤滋润、痒疾自止[40]。黄彦肖等[41]运用蛇床子散熏洗外阴法治疗湿热下注型VLS，结果显示，患者治疗的有效率高达84%。徐瑞彩等[42]采用愈白熏洗剂（方剂组成：白蒺藜、菟丝子、补骨脂、益母草、女贞子、旱莲草、何首乌、黄柏、蛇床子、白鲜皮、桂枝各30 g）对VLS患者进行熏洗坐浴治疗，治疗3个月后患者的病情得到显著改善，其疗效优于采用丙酸睾丸酮膏油外涂法进行治疗的患者。马俊莲[43]采用中药熏蒸法（组方：蛇床子30 g、赤芍15 g、金银花10g、蒲公英20 g、马齿苋15 g、土茯苓15 g）对VLS患者进行治疗，结果显示，治疗后其疗效明显优于使用曲安奈德益康唑乳膏进行治疗的患者。针灸是中医常用的外治法，可促进机体的血液循环，达到温通经脉、调和气血的目的。赵海波等[44]对VLS患者的中封穴、曲泉穴、三阴交穴、阴陵泉穴、地机穴、血海穴、足三里穴和外阴病变部位进行针刺治疗，结果显示，患者治疗的总有效率高达90%。邵含[45]对VLS患者外阴的阿是穴进行针灸围刺治疗，结果显示，患者治疗的有效率高达93.3%。王晓翠等[46]对VLS患者的会阴穴进行艾灸，并对其地机穴、蠡沟穴、三阴交穴、风市穴、血海穴、足三里穴、太溪穴进行针刺，结果显示，其治疗的有效率高于采用丁酸氢化可的松乳膏进行治疗的患者。

3 讨论

目前临床上尚未明确VLS的发病机制，需要通过不断的研究、挖掘和思考阐明此病的病机，以更好地指导临床治疗[47]。西医治疗VLS的方法有物理疗法和药物疗法。对此病患者进行药物治疗的优点是起效快，但存在副作用多、患者的病情易反复发作等缺点。对此病患者进行物理治疗的疗效较好，但治疗周期较长，部分患者不能坚持治疗。中医治疗此病的方法较多，包括中药内服法、中药熏洗法、针灸疗法等。无论采用哪种中医药疗法治疗VLS，总不离补益肝肾、益气养血、润燥止痒之宗旨。但采用中医药疗法治疗VLS的疗效尚缺乏多中心、大样本的研究来佐证。临床上在治疗VLS时，可将中医的整体施治、辨证论治理念与现代医学技术相结合，以取得更好的疗效，造福更多的患者。