结直肠癌RAS、BRAF、HER-2基因的状态与临床病理特征的关系

翁宏达 ，杨秀峰 ★，白化天

（1.内蒙古医科大学研究生院，内蒙古 呼和浩特 010000；2. 内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院、鄂尔多斯市中心医院，内蒙古 鄂尔多斯 017000）

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之一。近年来，CRC在我国的发病率呈逐渐上升的趋势。利用现代分子生物学技术可对CRC的分子发病机制进行深入的研究，这对此病的早期诊断及个体化治疗至关重要。研究发现，丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK） 信 号 传 导通路的异常激活在CRC发生发展的过程中起到重要作用[1]。MAPK信号传导通路上的KRAS、NRAS、BRAF及HER-2基因是表皮生长因子受体（epidermal growth fatctor receptor,EGFR）信号传导通路中的关键分子。上述基因的突变已被证实会在CRC发生发展的过程中起到重要作用。目前，临床上对KRAS、NRAS、BRAF和HER-2基因突变与CRC患者临床病理特征之间的关系仍缺乏了解。在本文中，笔者通过分析CRC患者KRAS、NRAS、BRAF及HER-2基因常见位点的突变情况，探讨上述基因的突变与CRC患者临床病理特征（包括肿瘤位置、家族史、性别、年龄、体重、吸烟史、饮酒史、肿瘤大小、分型、是否有远处转移和临床分期等）之间的关系，以期为CRC患者的个体化治疗提供理论依据。

1 KRAS基因突变与CRC患者临床病理特征的关系

RAS蛋白是一类可在所有细胞中表达的蛋白质家族（主要成员包括KRAS蛋白和NRAS蛋白），其作用是在细胞内传递信号。这些信号可刺激细胞增殖。有研究指出，RAS基因突变在男性群体和女性群体中的发生率相近。关于KRAS基因突变肿瘤的发生部位，目前临床上的研究结果并不一致。一些研究表明，KRAS基因突变与肿瘤的发生位置无关。而另一些研究发现，KRAS基因突变肿瘤更频繁地发生在盲肠区。EGFR是一种膜结合受体酪氨酸激酶。有研究指出，CRC的发生、发展与患者存在EGFR的异常表达密切相关。相关的研究表明，KRAS基因突变是EGFR生物治疗耐药的预测特征。这与一些研究的结果相符。例如，有研究发现左侧CRC患者对抗EGFR治疗更敏感。这可能是因为，与右侧CRC患者相比，左侧CRC患者肿瘤部位EGFR信号的激活往往更频繁。有研究指出，不同的KRAS基因突变具有不同的生物学效应，并非所有的KRAS基因突变都会对EGFR耐药产生影响。这可能与肿瘤的异质性有关。一项研究显示，存在KRAS基因突变的Ⅳ期CRC患者的死亡率（34%）高于无KRAS基因突变的Ⅳ期CRC患者的死亡率（18.5%），其中位生存期（14个月）短于无KRAS基因突变的Ⅳ期CRC患者的中位生存期（23.5个月）。

2 NRAS基因突变与CRC患者临床病理特征的关系

存在NRAS基因突变的CRC患者是CRC患者中一个独特的亚组。据统计，有3%～5%的CRC患者存在NRAS基因前子2、3、4的突变。与对KRAS和BRAF基因突变的研究相比，目前临床上对NRAS基因突变的研究较少。研究发现，存在KRAS基因突变的CRC患者与存在NRAS基因突变CRC患者的临床病理特征相似。在所有CRC患者中，有33%的患者存在近端结肠处的NRAS基因突变，有36%的患者存在远端结肠处的NRAS基因突变，有31%的患者存在直肠水平部的NRAS基因突变[2]。有研究表明，存在KRAS基因突变的CRC患者与存在NRAS基因突变CRC患者肿瘤的转移模式相似。但也有研究发现，与存在KRAS基因突变的CRC患者相比，存在NRAS基因突变的CRC患者中肿瘤类型为黏液性肿瘤患者的占比较低（P=0.012）。

3 BRAF基因突变与CRC患者临床病理特征的关系

BRAF蛋白在MAPK通路的激活中发挥着重要的作用。有研究指出，BRAF基因具有调控细胞生长、增殖、分化、迁移、凋亡的作用。据统计，约有90%的BRAF基因突变发生在其第15位外显子的T1799转位。此类BRAF基因突变可调节BRAF蛋白的磷酸化，使BRAF蛋白的活性提高约10倍。据统计，在所有CRC患者中，存在BRAF基因突变的CRC患者占8%～12%。有研究指出，BRAF基因突变在70岁以上的女性群体中较为常见，且此基因突变常位于右结肠。相关的研究表明，BRAF基因突变在左侧结肠癌患者群体和直肠癌患者群体中较为少见。存在BRAF基因突变的CRC患者中有约60%的患者存在肿瘤分化较差的情况。据统计，在存在BRAF基因突变的CRC患者中，肿瘤类型为黏液性肿瘤患者的占比为22%～67%。

4 HER-2 基因突变与CRC患者临床病理特征的关系

HER-2基因是位于染色体17q21上的一种原癌基因，具有调节细胞增殖和分化的功能[3]。大量的研究表明，HER-2基因是一个很有研究前景的CRC治疗靶点。HER-2蛋白是一种跨膜受体酪氨酸激酶。有研究发现，HER-2基因的扩增可导致细胞膜上HER-2蛋白的过表达，从而影响细胞的生长。但目前临床上对HER-2基因扩增和HER-2蛋白过表达对CRC发生、发展影响的研究较少，且各研究得出的CRC患者HER-2蛋白的过表达率也不尽相同（从3%到47.4%不等）。可见，HER-2基因突变与CRC发生、发展的关系尚有待于进一步的研究。

5 小结

CRC可分为CMS1型、CMS2型、CMS3型和CMS4型，每种亚型都具有各自的临床特征[4-7]。但该分型方法是一种常规的群体分型方法，无法指导CRC的临床治疗。有研究指出，KRAS、NRAS、BRAF、HER-2基因突变与CRC患者的临床病理特征密切相关。笔者认为，在对CRC患者进行治疗前，应先了解其是否存在KRAS、NRAS、BRAF、HER-2基因突变，并根据其具体情况为其制定相应的治疗方案，以提高其临床疗效，改善其预后。