颅内感染的磁共振波谱成像研究进展

叶浩翊，伍志华，刘志锋

广州医科大学附属第四医院 影像科，广东 广州 511300

引言

不同颅内感染种类发病过程的临床表现相似，因此单靠临床表现进行诊断相对困难。颅内感染进展迅速，如不及时治疗，可能会导致患者死亡，因此及时明确诊断对临床治疗有决定性作用[1]。磁共振波谱成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）是唯一能在活体内检测大脑局部组织代谢变化及生化改变的无创性分子成像技术，当颅内感染发生时，大脑神经递质浓度与代谢将会发生改变，对早期诊断不同颅内感染、指导临床治疗具有一定意义[2]。本文主要对颅脑病毒感染、细菌性或真菌性脑脓肿、脑结核杆菌感染、脑寄生虫感染等疾病进行MRS研究的进展综述，以期为早期诊断颅内感染，指导临床治疗提供一定的理论依据。

1 MRS简介

1.1 MRS的基本原理

MRS是利用物质原子核的化学位移现象进行成像的一种磁共振检测技术，不同化合物的相同原子核或相同化合物不同原子核之间由于化学环境的不同，导致物质周围磁场的变化，产生频率差异，进而区分该区域内的物质含量[3-4]。因此MRS能无创检测大脑局部组织代谢变化及生化改变。目前可用于MRS频率差异检测的原子核主要包括1H、13C、31P、19F等，其中1H的磁化率最高，在MRI扫描时相对其他原子核可获得最大的信号强度，在颅脑中占比原子最多，因此1H是目前应用于颅脑MRS检查中最常见的方法[5]。

1.2 MRS基本参数及意义

1H-MRS探测的主要物质是三羧酸循环或能力代谢相关物质，包括N-乙酰天门冬氨酸（N-Acetyl Aspartate，NAA）波峰位于2.02～2.05 ppm，肌酸（Creatine，Cr）波峰位于3.05 ppm，胆碱（Choline，Cho）波峰位于3.20 ppm，乳酸（Lactate）波峰范围在1.33～1.35 ppm，谷氨酰胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸组合（L-Glutamine, Gamma-Aminobutyricacid,L-Glutamic Acid，Glx）波峰范围位于2.2～2.4 ppm及3.6～3.8 ppm，肌醇（Myoinositol，MI）波峰位于3.56 ppm，脂质（Lipid Peak，Lip）波峰范围位于0.9～1.3 ppm。

NAA是一种神经产物，主要来源于神经元线粒体，与神经膜兴奋性有关，NAA出现异常时主要反映的是神经元损伤与线粒体功能障碍[6]。Cr是一种能量代谢物，在二磷酸腺苷（Adenosine Diphosphate，ADP）转化为三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）时参与能量的回收过程，在正常生理状态下与病理状态下浓度变化不明显，因此常与其他MRS物质进行比值运算，用于消除个体差异[7]。Cho是一种包含磷酸胆碱、磷酸甘油胆碱、磷脂酰胆碱的细胞膜磷脂代谢产物，Cho在脑白质中含量最高，是反映增殖活性和细胞膜转运功能的标志物，与神经递质乙酰胆碱的前体细胞密切相关，参与人体的情绪、记忆、认知、肌肉控制等[8]。Glx表示谷氨酰胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸3种物质的组合，其中谷氨酸与神经元生长发育、修复、神经传递相关，属于兴奋性神经递质；谷氨酰胺、γ-氨基丁酸与多种神经精神症状相关，属于抑制性神经递质[9]。MI是激素敏感性神经受体代谢物，含量与慢性病变胶质增生相关，是神经胶质细胞完整性的标记物[10]。Lac是有氧呼吸被抑制时糖酵解过程中的产物，是氧化应激的标志物[11]。Lip是细胞坏死产生的脂滴，当细胞受到缺氧、低温或炎症时，损伤质膜就会导致Lip升高[12]。

1.3 MRS成像条件的设置

成像条件的设置决定MRS谱线的质量，研究表明[13]在回波时间（Echo Time，TE）时间的选择中TE值的范围在135～145 ms为长TE扫描，此区能保证足够的信噪比，同时能够准确显示代谢物。而将TE值设置在35 ms的短TE时，则对MI、Glx信号显示更佳，因此可根据具体研究内容进行设置。由于MRS所获得的信号较弱，因此在MRS扫描时建议设置重复多次采集（推荐3～6次），扫描时间以患者可耐受且信噪比达到诊断要求为主，建议增加设置水抑制和脂肪抑制，水抑制和脂肪抑制可以减轻MRS谱线的脂肪和水污染，以得到更加稳定的基线和准确的代谢物[14]。

2 MRS技术在颅脑病毒感染中的应用

全球大约有3500万人感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV），每年约100万人因感染HIV而死亡[15]。HIV不能通过感染外周神经元逆行至中枢神经系统，其进入中枢神经系统主要是通过血液传播破环血脑屏障进而形成大脑感染。MRS是检测HIV患者大脑异常的一种敏感成像方式，能早于常规MRI发现HIV患者的脑部变化[16]。Bairwa等[17]进行的30名健康人群与40例HIV患者的对照研究中发现，在无明显肿瘤与脑部病变的HIV患者中，基底神经节的NAA水平较健康对照组下降，而额叶白质中则未下降。基底神经节由神经元胞体组成，额叶白质主要由神经纤维组成，基底神经节中NAA水平下降的观察表明，与额叶白质相比，该区域存在显著的神经元损失，表明MRS中NAA水平的变化能早期反映HIV患者大脑改变，且神经元胞体改变早于神经纤维组织。Urenjak等[18]在有明显中枢系统损伤的HIV患者中发现，基底神经节的Cr水平较健康对照组明显升高，主要原因是疾病进展改变肌酸激酶反应中Cr的平衡。Chang等[19]进行的一项随机对照实验中报道了额叶白质中Cr的增加与CD4数值具有负相关性。以上研究结果提示，HIV患者的Cr代谢区域可能发生了特异性变化。Sailasuta等[20]进行的一项前瞻性随机对照实验发现，HIV患者的顶叶灰质中NAA/Cr低于健康对照组，Young等[21]对HIV患者进行几个月长时间抗逆转录病毒治疗后发现，HIV患者额叶灰质、枕叶灰质的NAA/Cr增加，表明NAA/Cr可以反映抗逆转录病毒治疗后大脑损伤修复的动态过程。HIV相关神经认知障碍（HIV Associated Neurocognitive Disorders，HAND）是HIV感染的严重并发症，丁茜琳等[22]进行的26例HIV感染患者与健康对照组的研究发现，HIV感染患者左侧额叶白质区NAA/Cr值低于健康对照组，且重度患者降低更为显著，而HIV感染患者右侧额叶白质区Cho/Cr值高于健康对照组, 深部白质的NAA/Cr下降程度与HAND的病程相关，表明MRS不仅可以早期发现HIV感染患者大脑改变，而且可以对HIV患者是否发生HAND具有一定预测作用。

人类巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）是一种普遍存在的病原体，在世界范围的成人人群中血清流行率为40%～100%[23]。巨细胞病毒感染通常（80%～95%）无症状或伴有轻度流感样症状，然而，在胎儿发育期间获得的先天性CMV是神经发育缺陷的主要原因，也是非遗传性神经性听力损失最常见的原因[24]。有研究利用MRS对胎儿进行无创性的颅脑物质检查，结果发现可显示Lip、MI浓度增加，这与病毒性大脑感染有关[25-26]。MI是星形胶质细胞增生的标志，并且在缺氧缺血性损伤的新生儿中增加，这是大脑参与CMV的机制之一，此外采用MRS时还应考虑胎龄，原因为MI值会随妊娠时间的延长而降低[27]。

上述研究表明，MRS扫描中NAA能发现早期HIV病毒感染者大脑早期改变（神经元胞体改变早于神经纤维组织），且NAA/Cr可以反映抗逆转录病毒治疗后大脑损伤修复的动态过程，同时MRS还可用于判断患者是否会继发HAND。在CMV中MRS也同样具有早期发现大脑物质改变的功能，且MI能反映病毒导致的新生儿缺氧缺血性损伤。

3 MRS技术在细菌性或真菌性颅脑脓肿中的应用

脑脓肿是化脓性细菌、真菌进入脑内引发脑组织局部感染后脓腔形成的一种感染性疾病，不典型的脑脓肿患者临床表现与影像表现均不典型，且部分脑脓肿与颅内胶质瘤难以鉴别，脑脓肿的病理过程分为急性脑炎阶段、化脓阶段、包膜形成3个阶段，常规CT与MRI在包膜形成阶段具有良好的诊断效能，但在急性脑炎阶段、化脓阶段时期较难检出，且化脓阶段与脑肿瘤、脑梗死难以区分，早期鉴别颅内感染与及时干预治疗能有效降低患者预后不良的发生[28-29]。周明华等[30]进行的70例脑脓肿患者影像观察发现，MRS可以很好地鉴别脑脓肿与颅内的囊性肿瘤，包膜期脑脓肿坏死中央无正常Cho代谢，但Lac指标较高，可用于脑脓肿的鉴别诊断。NAA是诊断脑脓肿的重要标志物质，MRS无法检测到颅内坏死肿瘤内的NAA，囊性胶质瘤周边脑组织可见肿瘤浸润，MRS可检查到Cho/NAA，对鉴别诊断脑脓肿有重要意义[31]。鱼潇等[32]进行的6例真菌性脑脓肿的回顾性分析中发现，隐球菌感染患者中显示Cho代谢明显升高，说明真菌性感染病变MRS可以表现Cho波升高，根据手术所见，Cho波升高的原因与胶质增生有关。诺卡菌属是一种革兰氏阳性杆菌，可引起皮肤、眼部和中枢神经系统感染[33]，Sartoretti等[34]进行的诺卡菌脑脓肿患者MRS研究发现，脑脓肿患者的Lip峰、Cho峰升高，Lac峰、NAA峰降低，其他化脓性细菌的脑脓肿一般不出现Cho代谢[35]，诺卡菌脑脓肿出现Cho峰升高，可与其他类型细菌性脓肿进行区分。宋志军等[36]进行脑脓肿MRS扫描中也发现NAA、Lac、Lip能诊断脑脓肿，同时可利用MRS定位图像进行磁共振引导穿刺，为临床穿刺提供可视化操作，在诊断的同时可提升穿刺成功率，为MRS在脑脓肿中的应用提供新方向。

上述研究表明，MRS扫描能有效鉴别脑脓肿与脑胶质瘤，在脑脓肿中NAA峰降低，而脑胶质瘤坏死区域无NAA峰，且肿瘤浸润脑组织的区域可发现Cho峰。在真菌、细菌感染的脑脓肿患者中的Lip、Cho峰上升，Lac、NAA下降，但Cho峰的改变以真菌多见。

4 MRS技术在颅脑结核杆菌感染中的应用

结核病（Tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌引起的感染性疾病，中枢神经系统受累是该疾病最严重的感染类型，也是导致患者死亡的重要因素，多数患者都有永久性后遗症[37-38]。病理上结核是典型的肉芽肿、上皮样细胞、朗格汉斯巨细胞和淋巴细胞的外周边缘组成，结核杆菌进一步发展后病理为中央干酪样坏死伴液化，治疗后结核的累及大小可能出现反常的增加，也可以完全消退，因此利用常规MRI序列诊断结核性脑感染敏感性不高，此时增加MRS扫描则能很好地检出结核性脑感染[39]。Khatri等[40]进行的脑膜结核MRS研究中发现，结核性脑膜炎患者颅内结核病灶水肿区域Lac峰与Lip峰均高于其他区域，且在结核瘤与转移瘤中3.2 ppm出现的物质不同，结核瘤波峰位于3.2 ppm时出现的为Lip峰，而转移瘤波峰位于3.2 ppm时出现的为Cho峰。在Peng等[41]的研究中发现，结核瘤病变内的Lip峰高于正常组织，主要原因为病变在组织学上是干酪样坏死，在结核瘤中观察到Lip的区域，对应病变在组织病理学上为高密度细胞并伴有小面积的实性干酪样坏死。Batra等[42]报道了在TE时间为135 ms的长TE扫描中颅内结核瘤的Cho高于正常患者。Morales等[39]报道了在TE时间为35 ms的短TE扫描中转移瘤、胶质瘤的Cho/Cr和MI/Cr高于结核瘤，Cho/Cr鉴别颅内恶性肿瘤与颅内结核瘤的ROC曲线下面积为0.86，特异性、敏感性分别为91%、75%，MI/Cr鉴别颅内恶性肿瘤与颅内结核瘤的ROC曲线下面积为0.80，特异性、敏感性分别为91%、80%，Cho的增加与恶性肿瘤相关，与良性结核瘤的肉芽肿形成无关。但常规MRS进行人颅脑扫描多数使用长TE进行，因长TE扫描可以显著提高分辨率与信噪比。Santy等[43]进行儿童脑结核感染研究发现，患儿病变区Lip高于正常区域，且经过抗结核治疗后，患儿病变区Lip出现下降，病变体积减小，因此利用MRS可以监测患儿治疗恢复情况。另有报道认为，在结核性脑膜炎中可出现NAA下降的非典型MRS信号，可能与结核性脑膜炎的炎性细胞浸润破坏有关[44]。

上述研究表明，MRS在颅脑结核杆菌感染周围水肿、病灶区、结核瘤中均可发现颅内物质改变，在感染周围水肿区Lac峰与Lip峰升高。在结核病灶区内Lip峰高于正常区域，且可利用Lip峰的变化观察抗结核治疗的效果。在结核瘤形成后MRS还可与转移瘤鉴别，且在不同TE时间扫描中MRS均可对其进行鉴别。

5 MRS技术在颅脑寄生虫感染中的应用

寄生虫性颅内感染在热带地区发病率较高，人类寄生虫性神经感染有多种病原，最常见的寄生性神经感染是囊虫病[45]。脑寄生虫病患者隐性感染比例高达50%，早期敏感的诊断脑寄生虫感染是改善患者预后的前提[46]。颅脑寄生虫感染病理主要以坏死为主，伴有纤维组织增生及淋巴细胞、浆细胞和嗜酸粒细胞浸润，改变细胞膜磷脂代谢、细胞密度等，同时可见肉芽肿病变，坏死组织内可见崩解虫体和钙化虫卵样物[47]。王青等[48]对240例脑囊虫病感染的脑MRS研究中发现，脑囊虫感染患者亚临床期脑部病灶区NAA/Cho较活虫期下降，其曲线下面积为0.802，特异性、敏感性分别为57.1%、88.9%，亚临床期脑部病灶区Cho/Cr及Lip/Cr较活虫期升高，其曲线下面积为0.960，特异性、敏感性分别为85.7%、88.9%，脑实质囊虫病感染由亚临床期到活虫期的进展，会导致异蛋白释放增多，进而破坏周围神经元，使得髓鞘发生变性及代谢功能出现障碍，最后引起神经元密度和活力不断下降，并最终导致NAA浓度的下降，同时细胞膜磷脂代谢、细胞密度及细胞增生出现异常，导致Cho升高[49]。王俭等[50]进行的脑包型虫病感染的病例对照研究发现，病灶区NAA较正常区下降，Cho峰病灶区较正常区升高，提示病灶周围组织产生炎性反应，细胞代谢旺盛，导致Cho升高[51]。Kulanthaivelu等[52]进行的脑囊虫感染研究发现，囊性病变中的琥珀酸明显升高，主要与管壁和病灶周围水肿的变性、疾病进化的不同阶段相关。Zawadzki等[53]进行的脾类寄生虫传染性脑感染研究发现，感染者大脑中丘脑、基底神经节NAA/Cr明显较正常人群降低，Cho/Cr升高，主要原因为胶质细胞和非中枢神经系统组织受损，寄生虫感染进入胶质细胞，导致小胶质细胞与巨噬细胞的快速激活，可溶性炎症介质的释放和组织相容性复合体Ⅰ类分子的过度表达以及细胞毒性T细胞的聚集，导致了3种可能的组织破坏机制：① 直接神经元损伤；② 诱导炎症反应导致神经元死亡；③ 这两种机制的同时发生[54]。

上述研究表明，MRS能够发现颅脑寄生虫感染中大脑因炎性介导反应产生的变化，不同类型的寄生虫脑感染均会使得NAA下降，但在寄生虫的不同时期Cho则会出现不同的变化，主要与病程相关。

6 小结

目前MRS是唯一高效且无创性检测活体大脑神经物质浓度的检查序列，可有效地发现大脑内不同感染早期的改变，为疾病早诊断提供可靠证据，还可对感染的治疗、预后等进行评估，是未来颅内感染疾病诊断、疗效评估等重要手段。然而，MRS扫描对设备、周围环境、操作者选用参数等都有严格要求，与一般MRI序列不同，可能出现数据的不稳定，且MRS数据均为半定量数据，因此如何进行稳定的扫描、算法的提升，增加MRS数据测量的稳定性是未来研究的重点。