浅谈趋化因子CXCL12在冠心病及肿瘤中的研究现状

刘佩岩 王凤玲

(佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154000)

趋化因子CXCL12是当前肿瘤及冠心病研究的热点，现在关于CXCL12受体抑制剂的临床试验也在如火如荼地进行，CXCL12在疾病中的致病机制也逐步明晰，有望在疾病的治疗与诊断中起到重要作用。

1 CXCL12及其受体概述

1.1 CXCL12结构

CXCL12趋化因子CXCL12是CXC亚家族的一员，也叫基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)，在人体中由10号染色体上的基因编码。趋化因子CXCL12目前有两个受体，即CXCR4和CXCR7。大量研究表明CXCR4-CXCL12和CXCR7-CXCL12与许多疾病有着千丝万缕的联系，并在循环系统、免疫系统及中枢神经系统的发育中起到重要作用[1]。

1.2 CXCL12受体CXCR4

目前研究最多的受体是CXCR4，CXCR4由352个氨基酸构成,是一种编码基因位于人类染色体2q21上的7次跨膜G蛋白偶联受体[2]。CXCL12-CXCR4轴[3]参与祖细胞归巢和动员、中性粒细胞稳态、胚胎发育和血管生成等生物过程。CXCR4-CXCL12在某些生理或病理中的作用具体取决于细胞类型、微环境以及可能潜在的个体间环境[3]。还有研究表明，显微解剖证实CXCR4在动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞中表达最强，白细胞和平滑肌细胞也表达CXCR4[4]。此外，CXCL12-CXCR4轴是干细胞运输的调节器，在其转移或运输至高表达SDF-1 的淋巴结、肺、肝和骨头中起到重要作用[5]。

1.3 CXCL12受体CXCR7

CXCR7是CXCL12的另一个高亲和力受体，CXCR7对CXCL12的亲和力甚至比CXCR4高10倍。CXCR7激活介导肿瘤细胞的增殖、黏附、迁移、侵袭及血管的形成[6, 7]。另外，Luker 等人认为CXCR7调节CXCR4的细胞表面表达，在CXCL12恒定的情况下，细胞群上的CXCR7使CXCR4的内化降低，从而维持细胞表面CXCR4与CXCL12的结合，参与肿瘤生长[8]。小鼠活体实验[9]提示,内皮CXCR7敲除组体内白细胞在血管内皮的滚动或黏附显著降低。

2 CXCL12与冠心病

动脉粥样硬化是冠心病的重要病理机制，动脉粥样硬化的形成与脂质沉积、内皮受损、多种细胞趋化募集、血栓形成、斑块形成破裂等密切相关。动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应，血管以外部位的炎症性疾病可能以多种方式导致动脉壁内的慢性炎症[10]。而CXCL12在慢性炎症及细胞趋化中的作用也是不可否认的。

2.1 CXCL12机制与临床研究

CXCL12[11]通过激活血管平滑肌细胞(VSMCs)的ERK或JNK信号通路促进血管平滑肌细胞异常增殖。研究还表明，miR-185直接靶向内皮细胞(EC)中的CXCL12，影响增殖、迁移和血管生成[12]。此外，Walsh[13]等人认为当血小板被二磷酸腺苷等物质活化后，血小板衍生的SDF-1α通过自分泌/旁分泌信号，导致Tx(血栓烷)A2生成增加和致密颗粒分泌促进血栓形成，从而参与动脉粥样硬化。CXCL12还具有稳定免疫系统、促进炎症细胞增殖、炎性细胞趋化、聚集炎性因子等作用[14, 15]。研究发现冠心病与CXCL12的基因多态性位点相关，CXCL12基因多态性位点rs2297630、rs266085和rs266087与甘肃兰州汉族人群中冠心病的发病风险显著相关[16]。

在小鼠实验中[17],EC-12-KO(动脉内皮细胞特异性CXCL12缺陷)小鼠的胸腹主动脉和主动脉弓病变面积与对照组相比显著减少，血浆CXCL12水平降低，且CXCL12血浆水平与病变面积呈正相关。CXCL12还与心血管疾病的病死率相关。在去除其他危险因素的情况下，血清高CXCL12水平可使心血管疾病的病死率增加4.8倍[18]。目前国内对于CXCL12在心脏疾病方面的研究还较少，需要大量的实验去论证该因子在冠心病发生发展中的作用。

2.2 CXCL12与低密度脂蛋白胆固醇

9版内科书中提到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在血管内皮中经过氧化修饰为氧化低密度脂蛋白胆固醇(ox LDL-C)，加重内皮损伤等相关机制，促进动脉硬化的发生。李令兴[11]的研究近一步证明了ox-LDL与冠心病的相关性，并引起CXCL12水平的改变，具体可以总结为以下几点：①通过ox-LDL处理的THP-1巨噬细胞和血管平滑肌细胞(VSMCs)分泌的CXCL12水平增高,并促进细胞泡沫化程度；②ox-LDL处理的THP-1巨噬细胞通过分泌的CXCL12来促进VSMCs的增殖。③ox-LDL可以刺激VSMCs的ERK磷酸化显著提高。在Hyafil等人的研究中，添加氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的巨噬细胞的细胞培养中，细胞表面CXCR4表达强烈增加[19]，这也提示CXCL12表达活跃。

2.3 冠心病与CXCL12甲基化

Miao等人[20]通过实验，发现在冠心病患者中CXCL12低甲基化，CXCL12在转录过程受到促进，基因表达表现出上调，CXCL12相对高表达，即CXCL12的DNA甲基化与其表达呈显著负相关，提出CXCL12的DNA甲基化与冠心病的发展有关。

3 CXCL12与肿瘤

CXCR4不仅可以作为归巢受体，还可以作为肿瘤生长和血管生成的积极调节因子[21]。在不同的肿瘤性疾病中CXCL12及其受体参与的机制是复杂的，通过信号途径也是多种多样的。目前认为CXCL12及其受体与多种肿瘤有关联，如结肠癌、肝细胞癌、前列腺癌等。

3.1 不同肿瘤中的相关研究

在最新的一项关于雷公藤内酯醇对结肠癌的研究中[22]，发现雷公藤内酯醇在体外明显抑制结肠癌细胞的增殖并诱导某凋亡。在结肠癌免疫微环境中，雷公藤内酯醇通过核因子κB和细胞外信号调节蛋白激酶1和2轴下调肿瘤源性CXCL12的表达来重塑免疫微环境，抑制了CT26和HT29细胞系中CXCL12的表达，减少肿瘤相关巨噬细胞的浸润及极化。Lu等人[23]在三阴性乳腺癌(TNBC)研究中发现，靶向CXCR4的脂质体制剂(liposomal-AMD3100)能增强CXCR4拮抗剂AMD3100的治疗效果，可以将免疫检查点封锁(ICB)疗法扩展到最初对ICB不敏感的癌症类型。肝细胞癌(HCC)内源性SOX4调节HCC细胞中的CXCL12启动子，分泌的CXCL12依次调节内皮细胞，网状纤维中的CXCR4，以调节肿瘤的微环境并调节新血管形成[24]。在血液系统中对于CXCL12-CXCR4的研究CXCL12-CXCR4轴是急性髓细胞白血病是发病机制的核心[25]，影响白血病细胞的迁移、存活和对保护性骨髓生态位的粘附。此外，研究表明CXCR4还与前列腺癌[21]有关，CXCR4使前列腺癌细胞的生长速度更快，并且CXCR4的高表达水平与前列腺癌患者中病灶转移有关。

3.2 肿瘤干细胞与CXCL12关系

肿瘤干细胞(CSCs)被定义为肿瘤内“干细胞”样细胞的一个亚群，干细胞因其自我更新和肿瘤起始被认为是癌症的起点，在癌症复发和转移中起作用。CXCL12-CXCR4/CXCR7轴直接影响CSC或间接影响CSC，参与激活或增强CSC的功能[26]。肿瘤干细胞在肿瘤中起到的作用是毋庸置疑的，CXCL12只是影响其表达的其中一个因子，通过影响CXCL12可能会改变肿瘤干细胞的表达，参与肿瘤的发生发展。

3.3 CXCL12与CXCR4蛋白

在目前的研究中，大多数的研究还是认可CXCR4-CXCL12信号轴与肿瘤的发生发展有关，但在最新的一项研究中[27]有了不同的声音。通过实验数据该研究认为，细胞内CXCR4蛋白而非CXCR4-CXCL12介导的信号逆向调节癌细胞中死亡受体5(DR5)的表达，从而限制细胞凋亡并促进细胞存活，并使肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性。并认为未来的治疗应注意靶向CXCR4蛋白，而不仅是CXCR4介导的信号。

4 CXCL12受体CXCR4在影像上的应用

近年来随着CXCL12及受体CXCR4研究的深入，人们在许多肿瘤、心血管系统及炎症相关等疾病细胞表面中都发现了过度表达的CXCR4，人们在以CXCR4为靶向显像剂的可视化研究也取得了进展。在Reiter等人[28]的研究中，急性心肌梗死后68Ga Pentixaforfor-PET的CXCR4表达成像与心肌梗死的程度相关,并在心脏MRI中得到证明。而在另一个研究中，通过68Ga Pentixafor PET/CT显示近期中风患者大脑CXCR4表达的改变区域相对应脑MRI评估的缺血分界[29]。关于CXCL12及其受体在影像上应用相关的文章也是越来越多，其为相关疾病的诊断提供了新思路。

5 总结与展望

趋化因子CXCL12与其受体CXCR4及CXCR7在疾病中的研究层出不穷，近几年CXCL12受体拮抗剂在疾病中的研究也取得了巨大进展，并且CXCR4靶向显像剂也提示其在疾病的影像诊断中有意义，但目前其在临床中的应用较少。基于目前的研究，CXCL12-CXCR4 /CXCR7轴在不久的将来有望成为疾病诊断及治疗的新风向标。