阿替普酶溶栓联合奥拉西坦治疗缺血性小卒中临床观察*

庄俊鸿，夏鹰，杨国帅

（中南大学湘雅医学院附属海口医院，海南 海口 570208）

缺血性小卒中（MIS）约占脑卒中的30%，其临床症状轻微［1］，但易反复发作，可能发展为大卒中，神经功能恶化风险较高。阿替普酶是卒中指南推荐的脑梗死早期治疗一线药物，对缺血性脑卒中急性期的疗效较好。但小卒中患者由于入院时症状较轻，临床多给予阿司匹林治疗，故对小卒中早期溶栓治疗方案还存在一定争议［2-3］。奥拉西坦属脑保护剂，能促进神经功能的修复和重建，改善学习和记忆功能，多用于血管性痴呆和认知功能障碍的治疗［4］。本研究中观察了阿替普酶溶栓联合奥拉西坦治疗早期MIS的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合MIS诊断标准［5］；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤5分；首次发病，发病至溶栓时间≤4.5 h；接受静脉溶栓治疗，依从性良好。研究经医院医学伦理委员会批准，患者家属签署知情同意书。

排除标准：多发性梗死，大血管病变；有脑出血、脑外伤等影响认知功能疾病病史；严重心、肝、肾等脏器功能不全；严重感染、恶性肿瘤、血液疾病或精神障碍；已服用其他抗凝药物治疗或接受血管内治疗；对拟用药物过敏或不耐受；不能积极配合治疗，中途退出或临床资料不完整。

病例选择与分组：选取医院2017年1月至2021年12月收治的MIS患者102例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各51例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=51）Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

两组患者均予阿司匹林肠溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，国药准字HJ20160685，规格为每片100 mg）口服，每日1次，每次1片。观察组患者加予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，国药准字SJ20160054，规格为每支20 mg）0.9 mg/kg溶栓，最大剂量90 mg，10%静脉注射，90%加灭菌注射用水稀释至1 mg/mL静脉泵入（1 h内泵完）；注射用奥拉西坦（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20100040，规格为每支1.0 g）4 g，加入氯化钠注射液250 mL静脉滴注，每日1次，治疗2周；溶栓24 h后口服阿司匹林肠溶片，用量、用法与对照组相同，治疗3周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）认知功能。采用蒙特利尔认知量表（MoCA）评估，满分为30分，得分越高表明认知功能越好。2）血液流变学指标。采用全自动血液流变检测仪检测血小板聚集率、血浆黏度、全血黏度（高切、低切）。3）炎性指标。采集患者治疗前后空腹静脉血4 mL，采用免疫比浊法测定血清C反应蛋白（CRP）水平，酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）水平。

疗效判定［6］：有效，NIHSS评分降低；无效，NIHSS评分不变或升高。记录患者治疗期间早期神经功能恶化（END，NIHSS评分较入院时升高超过2分）发生情况。

安全性：统计患者治疗过程中牙龈出血、皮肤瘙痒、恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较（n=51）Tab.2 Comparison of the clinical efficacy between the two groups（n=51）

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=51］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=51］

3 讨论

MIS属非致残性脑血管事件，临床主要指NIHSS评分≤4分或5分的卒中［7］。传统治疗以抗血小板药物为主，配合抗动脉硬化、改善脑循环和清除自由基，而大量临床研究发现，约40%未接受溶栓治疗的MIS患者预后欠佳，复发率较高，存在神经功能恶化风险［8-9］。阿替普酶溶栓治疗是急性缺血性脑卒中的有效措施，但MIS患者能否据此获益有待进一步研究［10-11］。奥拉西坦是γ-氨基丁酸衍生物，可选择性作用于大脑皮层、海马体及纹状体，提升脑组织代谢功能，促进神经细胞修复和功能重建，增强记忆和学习能力［12］，临床多用于治疗血管性痴呆、脑外伤等引起的智力障碍，其吸收迅速、安全性高，对改善脑代谢和营养神经效果良好［13］。

表3 两组患者血清炎性指标比较（±s，n=51）Tab.3 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups（±s，n=51）

表3 两组患者血清炎性指标比较（±s，n=51）Tab.3 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups（±s，n=51）

组别观察组对照组t值P值CRP（mg/L）治疗前12.93±2.75 13.25±2.83 0.500 0.618治疗后5.74±1.16*8.31±1.25*10.524 0.000 TNF-α（μg/L）治疗前26.95±7.12 27.38±7.02 0.299 0.765治疗后12.35±4.46*15.02±4.32*3.140 0.002 IL-6（ng/L）治疗前18.12±3.85 18.72±3.78 0.769 0.443治疗后8.57±1.96*11.31±2.39*5.671 0.000

表4 两组患者血液流变学指标比较（±s，n=51）Tab.4 Comparison of hemorheological indexes between the two groups（±s，n=51）

表4 两组患者血液流变学指标比较（±s，n=51）Tab.4 Comparison of hemorheological indexes between the two groups（±s，n=51）

组别观察组对照组t值P值血浆黏度（mPa·s）治疗前1.82±0.48 1.78±0.43 0.449 0.654治疗后1.46±0.17*1.60±0.21*3.455 0.001血小板聚集率（%）治疗前79.52±13.25 77.96±11.68 0.294 0.769治疗后35.41±5.44*49.85±6.52*12.044 0.000全血高切黏度（mPa·s）治疗前5.81±1.17 5.83±1.12 0.079 0.937治疗后3.79±0.62*4.63±0.52*4.839 0.000全血低切黏度（mPa·s）治疗前22.78±2.53 22.19±2.46 1.230 0.222治疗后15.09±1.15*16.83±1.54*6.056 0.000

表5 两组患者MoCA评分比较（±s，分，n=51）Tab.5 Comparison of MoCA scores between the two groups（±s，point，n=51）

表5 两组患者MoCA评分比较（±s，分，n=51）Tab.5 Comparison of MoCA scores between the two groups（±s，point，n=51）

组别观察组对照组t值P值组别观察组对照组t值P值视空间与执行治疗前3.92±0.79 3.94±0.75 0.125 0.901语言治疗前2.41±0.46 2.39±0.49 0.156 0.877治疗后4.63±0.48*4.37±0.51*2.636 0.010治疗后2.73±0.46*2.61±0.46*1.258 0.211命名治疗前2.55±0.51 2.49±0.50 0.590 0.557定向治疗前4.71±0.66 4.69±0.62 0.150 0.881治疗后2.76±0.42*2.65±0.43*1.302 0.196治疗后5.43±0.59*5.11±0.52*2.229 0.028注意力治疗前4.45±0.64 4.39±0.71 0.568 0.571记忆力治疗前3.79±0.73 3.84±0.76 0.392 0.696治疗后5.39±0.38*4.91±0.42*3.348 0.001治疗后4.61±0.51*4.29±0.53*2.751 0.007抽象治疗前1.47±0.43 1.50±0.45 0.353 0.725合计治疗前23.29±1.63 23.25±1.68 0.180 0.857治疗后1.76±0.39*1.68±0.45*0.882 0.380治疗后27.31±1.59*25.63±1.86*4.925 0.000

本研究中，观察组有效率明显高于对照组，提示早期阿替普酶溶栓能促进血栓溶解，帮助血管再通，辅之奥拉西坦的神经营养作用，能快速修复脑缺血所致神经损伤，提高临床疗效；而两组治疗期间END发生率无显著差异，可能由于本研究中纳入样本量较少，研究结果存在偏差，今后需扩大样本量继续研究。观察组治疗后的MoCA评分明显高于对照组，说明阿替普酶溶栓联合奥拉西坦能促进神经功能恢复，增强学习、记忆能力，提高大脑认知功能。两组患者治疗期间均未发生严重出血事件，两组不良反应发生率无明显差异，提示阿替普酶联合奥拉西坦治疗MIS具有一定的安全性（观察组牙龈出血患者按压后症状即好转）。

血液黏度增加是导致脑卒中的重要因素，还会升高血小板聚集率，减慢血流速率，导致脑组织灌注降低和血栓形成，从而诱发脑血管病变［14-15］。本研究结果显示，观察组治疗后的血浆黏度、全血黏度及血小板聚集率均低于对照组，说明阿替普酶的使用可改善MIS患者血流动力学状况，促进血供恢复。阿替普酶能诱导纤溶酶原转化，促进纤维蛋白降解，抑制血小板聚集，从而改善患者血流动力学。

炎性反应是缺血性脑损伤的重要病理机制之一，脑组织缺血缺氧会促进自由基产生，增加机体炎性反应程度，对机体造成不利影响［16］。CRP，TNF-α和IL-6是临床常用反映炎性反应程度的指标，同时与患者神经功能缺损程度有关。本研究中，观察组治疗后各项血清炎性指标水平均明显低于对照组，说明阿替普酶联合奥拉西坦能改善MIS患者的炎症状态。早期阿替普酶溶栓能快速改善MIS患者脑组织缺血、缺氧状态，缩小梗死面积，减轻氧化应激反应及炎性反应程度，从而促进神经功能恢复。

综上所述，阿替普酶溶栓联合奥拉西坦治疗MIS，能有效提高患者的认知功能，改善血液流变学指标及机体炎症情况。