首例TCR-T细胞治疗晚期胰腺癌的伦理审查实践

许卫卫，吉 萍，王 涛*

(1 北京大学深圳医院伦理办公室，广东 深圳 518036；2 深圳北京大学香港科技大学医学中心临床研究所，广东 深圳 518036)

0 项目背景

自2012年罹患急性淋巴性白血病的美国小女孩Emily经CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)治疗康复后，CAR-T在血液肿瘤治疗领域取得了突破性进展。国外先后已有5个CAR-T产品获得药监局批准上市，2021年国内首个治疗B细胞淋巴瘤的CAR-T产品阿基伦赛注射液获得审批[1]。同年，瑞基奥仑注射液也获得批准。国家《“十四五”医药工业发展规划》中明确指出，在生物医药领域，重点发展针对新靶点、新适应证的嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)等多个创新药物，可见细胞治疗领域引起了国家和行业的高度关注。但从目前研究进展来看，CAR-T治疗实体瘤的效果并不理想[2]。研究显示，另一种免疫细胞疗法TCR-T(T细胞受体基因工程修饰的T细胞)在实体瘤治疗性研究方面的效果更佳，成为实体瘤治疗方面的研究热点，且相较于CAR-T风险更低。它是通过修饰或更正T细胞的TCR，增强T细胞的特异性识别功能和杀伤癌细胞的能力，从而引发机体更强的免疫反应[3]。《自然》《科学》和《新英格兰》等杂志已发表多篇靶向KRAS突变的TCR-T治疗胃肠道癌和胰腺癌的成功案例。

2021年5月，笔者所在北京大学深圳医院伦理委员会接到了医院细胞治疗中心提交的首个TCR-T研究项目的伦理申请，项目名称为“复发难治晚期胰腺癌 TCR-T 治疗个例临床研究”，并且“该项技术是患者找到的国外技术，并主动联系医院给予实施。”

1 汇报和提问

伦理委员会会前对研究材料进行了预审查，会上参会委员在听取了申请人的汇报后，就以下几个问题进行了反复问询和讨论：

1.1 是创新性医疗技术还是临床研究

申请人称本研究是为某位特定晚期胰腺癌患者设计的。伦理委员会发现该“个案研究”实际上属于创新性诊疗技术，由于目前监管政策要求细胞治疗必须按研究项目进行申报、实施和管理，所以只能参照临床研究的模式开展。但伦理委员会需要找到适合的伦理评估依据和方法。

1.2 该患者病情是否值得冒险尝试

申请人陈述“胰腺癌被称为‘癌症之王’。患者一般状态良好，已经过一线、二线治疗，但病情仍在进展。” 因此，患者病情符合“晚期、难治”的入组条件。另外，从理论上和其他TCR-T技术已发表的研究成果来看，这项技术很可能给患者带来缓解疾病进展、延长生命等潜在的受益。在这种情况下，伦理委员会是否应该侧重于从患者受益角度去评判该创新性治疗项目的开展，以及如若开展该项目该如何控制风险。

1.3 费用由谁承担

根据《药物临床试验质量管理规范》(GCP)等相关文件要求，研究申办方应该支付研究产生的所有费用，包括研究药物、研究相关检查的费用，同时申办方还必须支付研究相关的交通、营养补偿费和发生研究相关损伤后的治疗、赔偿费。医疗机构是本着“以患者为中心”的原则，以“治病救人”为目的开展本研究。从政策依据上，目前可参考的只有《干细胞临床研究管理办法(试行)》，按要求将这类项目作为研究者发起的项目进行管理。但若严格执行该规定势必给医院和研究科室带来很大的经济负担。一边是挽救患者，一边是经费负担，同时还要面临赔偿的风险，医疗机构陷入了两难。如前文所述，本例并不是严格意义上的研究，而是创新性诊疗技术。因此，笔者团队认为免费和补偿原则并不完全适用。经过讨论，本例的费用分配情况是：细胞公司负担细胞制备、运输、保藏方面的所有费用，医院负担细胞输注治疗直接相关的费用，并且购买保险；其他与细胞治疗不直接相关的费用由患者自行负担。

2 讨论和决定

伦理委员会面临的窘境主要是：一方面，该技术首次应用于人体，安全性未可知，但仅以担心安全性为由作出不批准的决定是否合适，如果这样做了，势必面临“剥夺了患者最后的治疗希望”；另一方面，仅仅基于患者的诉求而批准这项研究又是否合理[4]。因此，伦理委员会必须依据法律法规，遵循尊重、有利、不伤害和公正的医学伦理基本原则，依据当前一定可行性、安全性科学理论及临床治疗性研究支持和申请者专业技术团队实际力量，综合评估作出合理的审查决定。下面阐述伦理委员会审查和最后作出决定的过程：

2.1 受益/风险的评估

对于可能的受益：本个案主要目的是为某特定患者提供“试验性临床医疗”，关注的是患者个人的最佳利益，从患者实际的医疗需求出发并为其提供帮助，是为其量身定做的“试验性医疗”研究性活动。通常对于临床研究来说，是致力于追求那些可以普遍化的知识，并不是针对受试者个体化的需求为其提供帮助，我们会关注研究的社会获益。无论是申办方发起的以注册上市为目的的临床试验，还是研究者发起的探索性临床研究，主要目的都是为了解决科学和临床实际问题，最终的结果需要通过适当的统计学方法进行计算而得出，以社会获益为主。

伦理委员会认为此类“个案研究”符合试验性创新性治疗个体化的特点，即针对特定病例利益的个体化治疗技术，是在患者接受常规疗法无效的情况下，根据一定的理论原理和前期初步研究证据支撑接受的“拼死一搏”[5]，类似拓展性临床试验。无法完全按照临床研究伦理审查要素进行评估，需要运用创新性医疗的伦理学评估方法，获益评估应侧重于个人获益，而非社会获益。符合《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》附则六《干细胞临床研究伦理审查》中提到的“对比较新的干细胞干预建立的治疗模型，可能没有预先设计的研究方案，且无法提出指南试验设计。对于这类研究，以创新性医疗方法进行评估更为合适。”采用的《赫尔辛基宣言》中相关依据是：“在个体患者的治疗中，在没有被证实的治疗方法或已被证实的治疗方法无效的情况下，医师在寻求专家意见的基础上，出于挽救生命、重建健康、减轻痛苦或提供希望的目的，并得到患者或法定授权代表的知情同意后，可以使用经初步研究证实或授权的治疗措施。”根据申请人陈述的TCR-T技术背景，患者病情和既往接受的治疗情况属于“难治、复发、晚期”。参考《中华人民共和国医师法》《中华人民共和国药品管理法》中对患者出现“无有效治疗手段”的特殊情况时作出的有关规定。伦理委员会最终认为该患者接受这项试验性治疗是无奈之举，也可能受益。

对于可能的风险：“新技术”开发及应用往往具有不确定性及未知的较高风险。技术的可靠性、细胞产品制备的质量、实施团队对风险的预判和救治能力直接关系到患者的安全。和其他过继细胞治疗项目一样，细胞制备、运输、复活、输注中的任何一个环节都会影响细胞的质量，从而影响疗效和安全[6]。要求细胞制备公司提供细胞制剂生产厂家资质许可以及全程细胞质量保证流程等全套材料。结合研究团队已具有开展细胞治疗类项目经验，并制定安全性事件应对和报告流程等。在治疗性研究期间，追踪临床观察结果和数据，向科学界提供和交流结果，以便同行评审和更多人受益。

伦理委员会围绕研究预期的风险/受益相比是否在合理范围之内，是否采取有效风险控制措施，最终认为该患者参与该创新性治疗的潜在受益可能大于风险。

2.2 充分、有效的知情同意

本例“该项技术是患者自己找到的，并主动请求医师及医院给予实施。”患者及其家属具有强烈的接受“实验性治疗”的意愿。医师主观上也认为该治疗措施由于常规疗法或标准疗法，违背了规范研究中最基本的“均势原则”。为了更好保护受试者，伦理委员会需从患者角度考虑，提醒临床研究者必须充分考虑：目前缺乏有效治疗方法的重症患者极度脆弱性及其医疗需求的迫切性、患者和公众对医疗领域发展及其可及性的高度期望等情况。建议采用多学科会诊(MDT)和医患共享决策(shared decision-making)[7]等方式辅助决策，医方发起组织多学科专家会诊，患者邀请自己信任的其他单位相关领域专家参与会诊，医方将所有诊疗信息分享给患者，鼓励患者充分参与到临床决策中，并随时接受问题咨询。

在知情同意书内容方面，严格按照GCP规范的要求，客观、充分、通俗易懂地告知患者可能的风险和受益情况，相关费用分担，除此以外其他可选的治疗方式等。

2.3 研究风险的有效控制

为了有效控制试验性治疗研究活动可能的风险，医院成立细胞治疗研究管理办公室(以下简称“细胞办公室”)，协调包括科教部、细胞治疗中心、药物临床试验机构、临床研究院、伦理委员会、学术委员会等在内的相关部门对其按较高风险研究进行全程管理。立项阶段，由科教部进行形式审查后提交学术委员会进行技术、安全、方案设计的充分评估，再经伦理委员会审查后方可正式立项。项目实施阶段，细胞治疗中心负责与细胞治疗技术提供方沟通，确保建立自体产品—受者链的细胞产品可追溯的管理体系，按细胞制剂质量受权人制度和相关文件进行细胞质量检测，培训临床团队进行试验性治疗研究活动，设置对安全事件进行特别应对处理方案，密切监测临床表现及症状改善、细胞在体内的增殖存活和生物分布、有效的活性及生物学活性相关指标等。临床研究院负责项目质量控制，伦理委员会及时开展各类跟踪审查，必要时进行实地访查。

3 思考和建议

尽管本例最终批准实施，患者已产生一定的临床效果；但在审查和项目实施过程中有很多问题值得思考和进一步探讨。

3.1 建立健全创新性治疗的监管

创新性疗法通常是极具专业性和经验的医师对新的医学干预的探索，其出发点是对具体某一患者的生命健康和医疗利益的考虑。而研究是为了获得新的可以被普遍化的知识，本身存在着增长知识和个体患者之间的利益冲突[8]。因此，直接按照《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》《药物临床试验质量管理规范》《干细胞临床研究管理规范(试行)》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等对创新性治疗进行审查、监管存在困难。比如，本案例虽然套用了临床研究方案的框架，但实际上与规范的临床研究存在很大差异，包括样本量少、实施步骤灵活等。审查和监管时，如果过度强调规范，可能会延误患者病情，阻碍医学发展，但如果放松监管势必会造成行业乱象，患者权益和安全受损。目前，我国《医师法》第二十九条对超说明书用药作出了明确规定“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗”的权限。《药品管理法》第二十三条对拓展性临床试验作出了规定“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”我们呼吁对既不属于药品超说明书应用，也不属于拓展性临床试验的创新性治疗作出规定，包括明确创新性治疗的具体定义、分类，确定监管主体，制定管理措施，出台符合创新性治疗特点的具体伦理审查框架和要点[5]。以指导、规范和鼓励医疗机构和临床医师探索，更积极地为患者提供救治服务。组建专家团队制订技术标准，对科学、安全、伦理各方面进行综合的充分评估。医疗机构在法规框架下制订具体的全程管理措施并组织实施；特别是应制订相应的风险防控计划，把安全性评估放在首位，遵循细胞制备、运输、质控全流程的标准操作规程(SOP)和管理要求；研究团队资质、能力、意识、保险也须满足要求。

3.2 运用医患共同决策模式，充分有效知情同意

有效的知情同意是在具同意能力的研究对象获得充分合适的信息后，研究对象明确表明理解该创新性疗法可能带来的损害和利益，并自愿决定是否同意参加研究。但细胞治疗性研究的知情同意存在局限性和挑战，其主要困境在于一方面细胞治疗技术本身对未来风险和受益不明确，另一方面医患双方都可能存在治疗性误解[9]。患者不具备专业的医学知识，并对这类前沿医疗技术期望过高，他们往往认为“新”就是“更进步”“更有效”，其可能受到多种因素的影响，包括是谁以何种方式告诉他关于这种治疗手段的信息，信息是否客观、全面、真实、通俗易懂，患者的理解能力、思考能力、判断能力等。尤其是晚期肿瘤患者对生存、获取有效治疗的迫切性需求，很可能把细胞治疗性研究当作最后的“救命稻草”，甚至研究医师都有可能忽略细胞治疗性研究作为创新性治疗研究本身带有探索、研究性质，存在各种预期和非预期的风险。因此，采用医患共同决策模式强调医患双方信息共享，患者参与决策，医方在进行客观、谨慎的获益评估的基础上，对患方进行充分、有效的告知，帮助患方建立对治疗的合理预期，理性做出选择性决定。我们认为，在过继细胞技术治疗性个案研究项目中可能具有积极的意义。

3.3 提升伦理实质审查能力

本例曾经给伦理委员会造成了困扰和压力，但本着对患者负责的态度，我们保证了程序正确，并开展实质审查。结合患者自身病情需要，充分考虑患者医疗的迫切性，创新性治疗给晚期肿瘤患者带来一线生机的情况下，从患者个体角度评估风险和获益。依据《赫尔辛基宣言》中个体患者救治的相关伦理原则，进行了深入的分析，为项目的开展提供了伦理辩护，并创造性地提出了一些实施建议。但从实践层面，伦理委员会需要加强对伦理原则、规范、指南的学习和领悟以应对复杂的临床事件及研究项目的审查，更细化的创新性治疗伦理审查指南。如在定期跟踪报告方面，细胞治疗临床研究建议最长不超过6个月，甚至缩短审查频率至3个月或每入组1例受试者报告一次病情进展等。动态评估风险和获益情况，督促研究医师密切关注患者病情和不良反应，及时总结经验，一旦发现有受试者安全或权益受损的情况，应及时开展紧急或现场审查，必要时暂停或终止该项目。对创新性或较高风险的细胞治疗临床试验应考虑建立独立的数据安全监测委员会(data safety monitoring board,DSMB)特别对安全事件进行应对。另外，伦理委员会组成成员专业背景无法兼顾到所有学科或者相关专业委员因为本身是项目组成员而需要回避，诸如细胞治疗性研究等前沿技术本身的复杂性会给伦理委员会带来巨大挑战，从而影响审查工作的质量和效率等。因此，独立顾问机制在这类项目审查中能发挥重要作用。