急性胰腺炎严重程度及预后相关标志物的预测价值

金 秋，杨 婧，马红琳，李苹菊，胡绍山，刘清清

昆明医科大学第二附属医院消化内科，昆明 650000

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由于胰酶异常激活消化胰腺自身及周围组织，导致胰腺局部炎症、全身炎症反应综合征甚至器官衰竭（organ failure，OF），常见病因有胆石症、酒精、高甘油三酯血症等，不同严重程度AP的预后和临床干预存在较大差异，重症病死率高达36%～50%［1］，早期及时准确地评估患者病情、预测预后尤为重要。目前临床上常用急性生理与慢性健康状况评分（APACHEⅡ评分）、Ranson评分等评分系统评估AP病情，但这些评分系统存在内容复杂、耗时的缺点。最近研究发现鸢尾素、致癌抑制因子2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）和微小RNA（microRNA，miRNA）等指标对AP病情和预后同样显示出良好预测价值，以下将总结近年预测AP严重程度及预后的标志物。

1 免疫相关标志物

1.1 B7分子家族 B7家族为重要的协同刺激分子，是T淋巴细胞活化的第2个信号，在抗原特异性免疫反应中起着重要作用，机体受到炎症刺激时在细胞中异常表达。B7家族参与了AP炎症的发展，Cheng等［2］对446例AP患者的研究发现，可溶性B7－H4水平升高有早期预测重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的价值，同时也是局部并发症、OF和死亡的独立预测因子。B7－H5是B7家族的新成员，研究［3］发现可溶性B7－H5在AP患者中升高，当可溶性B7－H5＞1.90 ng/mL时预测SAP的灵敏度（82.8%）和特异度（80.0%）都很高。可溶性程序性死亡因子配体（soluble programmed death factor ligand－1，sPD－L1）是B7家族的另一成员，是可溶性程序性死亡因子1（sPD－1）的配体，AP并发感染时sPD－L1升高与炎症因子增加以及淋巴细胞减少相关［4］，是脓毒症潜在的诊断生物标志物，过高的sPD－1导致免疫抑制从而促进了脓毒症的发生，B7家族成员对AP严重程度的预测效能是值得关注的。

1.2 淋巴细胞亚群 淋巴细胞是特异性免疫应答最重要的细胞，AP早期外周血淋巴细胞数量减少，Zhao等［5］比较了AP患者发病24 h内的淋巴细胞亚群，发现淋巴细胞计数减少与病情进展相关，同时CD3＋T淋巴细胞百分比升高，CD3＋CD8＋T和CD3－CD（16＋56＋）自然杀伤细胞百分比降低可预测SAP发生，受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.816、0.823和0.859。Peng等［6］研究显示AP合并OF组的CD19＋B淋巴细胞百分比显著高于非OF组，且CD19＋B淋巴细胞是OF的独立预测因子。淋巴细胞百分比具有预测AP病情及预后的价值，低水平自噬有助于维持淋巴细胞数目及功能，AP特别是SAP的淋巴细胞自噬、凋亡增加导致细胞数量减少，从而致机体免疫功能受损［7］，这与感染风险增加有关。

1.3 致癌抑制因子2（suppression of tumorigenicity 2，ST2） ST2以跨模性（ST2L）和可溶性（sST2）两种方式存在，ST2L和其配体IL－33结合发挥免疫调节功能。sST2参与了AP病情发展，Zhang等［8］研究显示SAP患者的sST2水平显著升高，当sST2＞1190 pg/mL时是预测SAP的有力指标，AUC、灵敏度和特异度分别为0.889、90.3%和76.1%，同时也是OF和死亡率的有效预测因子。另有研究［9］发现sST2还可评估SAP患者早期心肌损伤。IL－33/ST2L途径促进辅助性T淋巴细胞（Th）2和抑制Th1来介导炎症反应［10］，Th2有改善AP症状的趋势，Th1释放炎症因子加重病情，sST2可抑制该信号传导途径，sST2可能是预测AP严重程度的标志物。

1.4 人类白细胞DR抗原（human leukocyte DR antigen，HLADR） HLA－DR是MHC－Ⅱ类分子，协助抗原提呈从而实现免疫应答，HLA－DR可作为AP预后的标志物。有研究［11］测定了AP患者不同时间点外周血中表达HLA－DR＋的CD14＋单核细胞水平，发现入院48 h时CD14＋单核细胞的HLA－DR＋表达降低对SAP的预测价值最高，灵敏度和特异度分别为84%和80%，并且和OF以及预后相关。随着AP病情加重，CD14＋单核细胞的HLADR＋水平降低，其反映了机体免疫抑制状态。

2 细胞因子

2.1 鸢尾素 过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子－1α通过刺激肌肉组织的基因表达产物如Fndc5，该产物基因编码一种Ⅰ型膜蛋白，经蛋白水解后所形成的激素为鸢尾素，鸢尾素由运动诱导肌肉和脂肪组织产生［12］。在AP小鼠模型中，鸢尾素上调胰腺中的线粒体解耦连蛋白2，解耦连蛋白2可改善线粒体功能和内质网应激从而减轻炎症反应，在AP患者中，SAP组的鸢尾素水平显著降低，低水平鸢尾素还与局部并发症和OF发生相关［13］，提示鸢尾素可能预测AP患者的预后。一项前瞻性研究［14］发现，入院鸢尾素水平还能够预测SAP患者死亡风险。既往研究［15－16］表明IL－6、IL－8、巨噬细胞移动抑制因子等细胞因子是AP的预后标志物，鸢尾素作为新型的细胞因子，为探寻AP有效的预后标志物提供了新思路。

2.2 IFNγ IFNγ是一种可溶性二聚体细胞因子，属于Ⅱ型IFN，具有抗病毒、抗菌和免疫调节等作用，IFNγ能早期预测AP严重程度。研究［17］发现SAP组的IFNγ浓度显著高于非SAP组［13.42（20.44）pg/mL vs 2.1（4.40）pg/mL，P＜0.001］，Sternby等［18］证明AP发作第1天和第2天的IFNγ差值预测SAP的AUC为0.801，当截断值为0.77 pg/mL时灵敏度为81.8%，特异度为72.8%。IFNγ通过增强巨噬细胞抗原提呈和吞噬能力，以及增加中性粒细胞的吞噬能力发挥促炎功能从而参与AP炎症发展，通过IFNγ能预测患者向SAP发生。

2.3 单核细胞趋化因子蛋白－1（monocyte chemotactic factor protein－1，MCP－1） MCP－1属于趋化性细胞因子β亚家族成员，机体发生炎症时MCP－1通过趋化作用聚集白细胞并且释放炎性介质，MCP－1诱导AP作为核因子－κB（NF－κB）直接靶点，NF－κB通路介导炎症反应产生活性氧或介导炎性小体产生IL促进AP炎症发展［19］，MCP－1水平升高是AP并发腹腔感染的独立危险因素［20］，Farrell等［21］通过前瞻性研究发现MCP－1浓度升高可增加AP患者向重症化发展的风险，其能够区分轻症急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）和非MAP的患者。朱琼媛等［22］进一步肯定了MCP－1预测SAP的价值，截断值为30.0 pg/mL时AUC值为0.828。MCP－1对AP严重程度的评估具有参考意义，未来仍需大量研究发现其在AP预后中的预测价值。

2.4 生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF－15）GDF－15是转化生长因子β超家族成员，其是脓毒症、心肌梗死和肾衰竭等患者的潜在预后标志物。Tan等［23］指出升高的GDF－15水平和AP严重程度有关，是预测持续性器官衰竭（persistent organ failure，POF）和死亡的良好指标，AUC分别为0.847和0.934。GDF－15在AP中的作用机制尚不清楚，现有研究尚未明确GDF－15水平升高是发挥保护作用还是加重病情，上述研究证明GDF－15升高与AP不良预后相关，可能的解释是其可以由促炎因子诱导产生，通过抑制中性粒细胞向炎症器官聚集而产生不利影响，有研究［24］则认为GDF－15升高可提高机体对炎症反应的耐受，对机体产生保护，目前关于GDF－15预测AP预后的研究较罕见，尚需大量研究肯定其价值。

3 基因相关标志物

3.1 微小RNA（miRNA） miRNA是一种微小的、长度为19～25个核苷酸的非编码单链RNA，参与细胞发育、自噬和腺泡细胞内质网稳态等过程，在AP相关细胞中发现了miRNA失调［25］。体外研究［26］指出AP小鼠胰腺和血清中miR－214－3p升高加重了小鼠体内炎症反应和胰腺的纤维化。吴开李等［27］在一项前瞻性研究中发现血浆miR－21－3p、miR－551－5p水平和AP严重程度呈正相关，预测SAP的灵敏度分别为81.6%、80.4%，特异度分别为77.0%、73.6%，且两者均能较好预测SAP患者死亡风险。近年来大量研究发现miRNA可作为预测AP预后的可靠指标，由此可见，其预测效能值得被关注。

3.2 长链非编码RNA（long non－coding RNA，lncRNA） lncRNA是一组长度在200个核苷酸以上的不编码蛋白质的RNA，在调控细胞生长分化和表观遗传等方面发挥作用，其中位于21号染色体的lncRNA相交蛋白1－2（lnc－ITSN1－2）参与加剧AP炎症反应，Li等［28］研究发现，升高的lnc－ITSN1－2水平是SAP的早期预测因子，其与Ranson、APACHEⅡ等评分对死亡有相似的预测价值。lnc－ITSN1－2可能通过增加炎症因子释放从而增加AP器官损伤风险，其可能是鉴别SAP的潜在生物标志物。Liu等［29］进一步证明lncRNA浆细胞瘤变异易位1（lnc－PVT1）与AP患者较高死亡率相关，预测死亡的AUC为0.838（95%CI：0.708～0.968，P＜0.05）。当前研究不断探索lncRNA在AP中的运用，lncRNA与AP严重程度及预后密切相关。

3.3 线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA） mtDNA是唯一存在于人类细胞质中的独立于细胞核染色体外的DNA分子，它位于线粒体之中，当机体发生炎症导致细胞死亡时mtDNA被释放并导致炎症反应。一项前瞻性研究［30］指出AP患者血浆mtDNA水平与APACHEⅡ评分呈正相关（r＝0．869，P＜0.05），证明mtDNA可能有预测AP严重程度的价值。胰腺坏死和AP不良预后有关，研究［31］发现当mtDNA＞302.5 pg/mL时，预测胰腺坏死的灵敏度和特异度分别为90.9%和68.3%。目前关于AP患者中的mtDNA研究尚少，既往研究表明mtDNA可能成为AP预后标志物，未来还需大样本多中心研究探索其在预测疾病严重程度方面的价值。

4 生化相关标志物

4.1 甘油三酯葡萄糖乘积指数（triglyceride－glucose index，TyG） 既往研究证实甘油三酯升高和AP的严重程度正相关［32］，甘油三酯和葡萄糖升高与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗是一种慢性、持续低度炎症状态。TyG指数是反映胰岛素抵抗的指标，其计算公式为：ln［血清甘油三酯（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL）/2］，Park等［33］的多中心前瞻性研究首次证明了TyG指数是SAP的独立危险因素，当截断值为4.92时预测SAP的AUC为0.787，灵敏度较高而特异度较低，分别为92.0%和37.4%，同时也是转入ICU的预测指标。陈旭等［34］的研究同样肯定了TyG指数对SAP的预测效能。TyG指数有望成为AP严重程度的预测指标，但仍需进一步探索其在AP相关并发症和死亡方面的预测作用。

4.2 α－羟丁氨酸脱氢酶（hydroxybutyrate dehydrogenase，α－HBDH） α－HBDH能够催化α－羟丁酸氧化成α－酮丁酸，其与乳酸脱氢酶、肌酸激酶等构成了心肌酶谱，对于诊断心肌梗死有重要意义。既往研究［35］证实乳酸脱氢酶是预测SAP的有效标志物，针对α－HBDH，Xiao等［36］对260例AP患者研究发现，当α－HBDH＞195 U/L时对POF具有最佳预测价值（AUC＝0.778），其灵敏度为75.0%，特异度为74.6%，预测能力优于乳酸脱氢酶，表明α－HBDH可能成为AP预后标志物。

4.3 红细胞分布宽度/血清钙（red blood cell distribution width to serum calcium，RDW/Ca） RDW是反映红细胞体积大小异质性指标，RDW在AP中升高的机制尚未明确，其与AP严重程度及预后相关［37］。血清钙离子浓度随着胰腺坏死和皂化程度增加而逐渐降低，AP的低钙血症提示不良预后。有研究［38］将RDW和血清钙联合预测SAP，入院RDW/Ca能够有效预测SAP和死亡的发生，截断值分别为1.4（灵敏度96.3%，特异度84.3%）和1.671（灵敏度85.7%，特异度76.4%）。因此，RDW/Ca可作为判断AP预后的有效指标。

5 影像相关标志物

5.1 脂肪组织 人体脂肪组织按其分布可分为内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）和皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT），内脏脂肪组织与脂联素呈负相关，脂联素通过抑制炎症介质来降低炎症反应［39］，而炎症介质能够进一步降低脂联素水平从而加剧AP病情。张婷等［40］通过CT扫描AP患者脐水平面的脂肪组织和肌肉组织面积，发现与MAP组相比，中度重症AP（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）和SAP组的VAT与腹肌面积的比值明显升高，具有预测MSAP和SAP的价值，但尚未将SAP独立开来。Ji等［41］研究显示，VAT和VAT/SAT值随着AP严重程度增加而升高，当截断值分别取139 cm2和1.145时均是SAP的独立预测指标（AUC分别为0.819和0.855）。进一步研究发现VAT对AP患者转入ICU有较好预测价值［42］，脂肪组织对AP疾病严重程度及预后的具有良好预测效能，但不同研究所得出的截断值差异较大，截断值的确定还需进一步多中心、大样本研究。

5.2 胸腔积液 胸腔积液是AP常见的胰腺外并发症，最近研究发现AP患者胸腔积液发生率从3%～17%升高至50%［43］且与不良预后相关。胰周液体通过腹膜后间隙、膈肌裂孔或胸膜下隔血管等渗入胸腔，全身炎症导致胸膜毛细血管通透性增加从而引起胸腔积液。一项多中心研究［44］对AP患者进行CT扫描发现，合并双侧胸腔积液或中重度胸腔积液是患者进展为SAP的独立危险因素，这些患者的1年生存率明显降低。Yan等［45］发现，胸腔积液量≥69 mL预测SAP有着显著准确性，灵敏度和特异度分别为84.23%、81.07%，同时还是OF、死亡和转入ICU的有效预测指标。总之，现有的研究支持胸腔积液量能预测AP预后。

6 其他相关标志物

6.1 沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）SIRT1是一种烟酰胺嘌呤二核苷酸依赖性蛋白去乙酰化酶，通过去乙酰化修饰组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基调控细胞代谢、凋亡、炎症反应等。Chen等［46］发现SIRT1浓度与AP严重程度呈正相关（r＝0．535，P＜0.001），且高SIRT1浓度可作为AP患者48 h内POF、入住ICU和死亡的早期预测标志物。分析SIRT1参与AP的机制可能与其抗炎活性相关，AP释放大量炎症因子的同时也激活机体抗炎反应，SIRT1通过将NF－κB的p65亚基乙酰化［47］，减少NF－κB的促炎作用。

6.2 可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（soluble urokinasetype plasminogen activator receptor，suPAR） 炎症发生时suPAR由激酶纤溶酶原激活物受体经蛋白酶剪切后形成，suPAR参与细胞黏附、迁移和趋化等过程。研究［48］分析了225例AP患者血清suPAR浓度，证明其浓度随着疾病严重程度增加而升高，血清suPAR能够将SAP从健康人群、MAP和MSAP中区分开来。suPAR对SAP风险的预测价值可能和它促进纤溶酶原激活通路，上调细胞黏附和迁移增殖从而增加疾病严重程度有关。Long等［49］研究表明升高的血清suPAR浓度还是AP发生胰腺感染和多器官功能障碍综合征的独立预测因子，但该研究尚未发现其预测死亡率的价值。Aronen等［50］对酒精性AP患者进行了9年的随访，研究表明AP恢复后首次血清suPAR≥3.4 mg/mL与10年死亡风险增加相关，AUC为0.75（95%CI：0．61～0．89，P＜0.05）。suPAR可能是AP严重程度及预后的可靠标志物。

7 小结与展望

综上所述，免疫、细胞因子、基因、生化、影像等相关因素影响着AP预后，可能成为预测AP严重程度、局部并发症及死亡率的有效标志物。其中部分指标的预测能力不亚于临床常用评分系统，但有些研究还处于早期阶段，尚需进一步探讨其对AP预后多方位预测价值，未来仍需大样本前瞻性随机对照试验来发现更加有效的预测指标，并据此建立有效的模型以预测疾病的发生发展。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：金秋负责文献查阅、文章构思与设计并撰写论文；杨婧负责指导论文撰写与修改；马红琳、李苹菊、胡绍山、刘清清参与查阅和分析文献。