胰腺癌与糖尿病的关系

南昇辰，石 乔，陈 辰，王卫星

武汉大学人民医院a.胰腺外科，b.普外科，武汉 430060

1 胰腺癌流行病学

胰腺癌发病率每年以1%速度增长，但死亡率一直高居不下［1］。根据2020年世界卫生组织报告，在全球五大洲中，亚洲胰腺癌发生占比约为47.1%，远高于排名第二的欧洲（28.3%），而在中国整体肿瘤排名中，胰腺癌发病率和死亡率分别暂列第八位和第六位，均高于世界发病率（第十二位）与死亡率（第七位）的平均水平。胰腺癌病理分型中，超过90%是胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），其他分型还包括腺泡癌、腺鳞癌和神经内分泌肿瘤等。胰腺癌早期诊断困难，为影响疾病预后的直接原因。80%患者确诊胰腺癌时已处于肿瘤晚期阶段，伴随肿瘤转移和侵袭，失去了根治性手术治疗机会。因此临床上胰腺癌的早发现、早诊断及早治疗是提高生存率的关键。

2 胰源性糖尿病定义

胰源性糖尿病也称为3c型糖尿病，是由胰腺外分泌疾病引起的一类糖尿病，占糖尿病人群的10%，最常见发病原因包括急、慢性胰腺炎，胰腺肿瘤，血色素沉着病和囊性纤维化等。

3 胰腺癌与糖尿病的关系

临床研究［2］显示，近50%的PDAC患者确诊时并发糖尿病，糖尿病持续时间与胰腺癌具有相关性。胰腺癌确诊前2～3年内，85%患者表现出高血糖，甚至糖尿病症状，确诊前的1年更是糖尿病发病高峰期［3－4］。至今，临床上尚无指南对胰腺癌并发糖尿病进行定义，多数学者将胰腺癌确诊前2～3年内确诊的新发糖尿病视为胰腺癌发展的结果，称为胰腺癌新发糖尿病（pancreatic cancer new－onset diabetes，PC－NODM）；糖尿病病史超过2～3年则视为胰腺癌的病因，称为胰腺癌长期糖尿病（pancreatic cancer long－standing diabetes，PC－LSDM）。然而现实中较多糖尿病患者无症状而未被诊断，明确区分二者较为困难。糖尿病是否影响胰腺癌患者生存期，不同学者持不同观点。一项随机对照试验［5］显示，糖尿病状态与胰腺癌总生存期具有相关性，胰腺癌合并糖尿病患者死亡风险增加。而Bitterman等［6］研究发现糖尿病状态与胰岛素使用对胰腺癌患者总生存期、无病生存期不具有相关性。

3.1 糖尿病为胰腺癌的危险因素 糖尿病和高血糖是胰腺癌的危险因素，有研究［4］指出新确诊糖尿病患者与非糖尿病人群相比，1～3年内罹患胰腺癌风险增加5～8倍，且预后更差。Koo等［7］研究发现，空腹血糖水平与胰腺癌发生风险呈线性关系，随着糖尿病进展（糖耐量正常→糖尿病前期→糖尿病），该风险可持续增加。一项血糖水平与胰腺癌发生风险的荟萃分析［8］显示，在糖尿病前期及糖尿病患者中，空腹血糖每升高0.56 mmol/L（10 mg/dL），胰腺癌发病率提高14%。另一项荟萃分析［9］显示，患者糖尿病病史2年、5年、10年与发生胰腺癌相对危险度分别为1.64、1.58及1.50，表明胰腺癌患病风险与长期糖尿病持续时间呈负相关，且高于非糖尿病人群，提示糖尿病是胰腺癌的危险因素。

糖尿病早期肥胖和胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症也是胰腺癌的风险因素［2，10］。对于可手术切除的胰腺癌，并发糖尿病会增加术后并发症发生率，包括胰漏、感染、腹腔脓肿和胃排空障碍等［11］。据一项纳入50万中国人的前瞻性研究［12］分析显示，糖尿病患者罹患胰腺癌风险是非糖尿病患者的2倍；即使在非糖尿病患者中，随机血糖数值越高，提示胰腺癌患病风险越大。Wolpin等［13］通过前瞻性队列研究发现，胰腺癌发生风险与外周胰岛素抵抗（血浆胰岛素和胰岛素原）呈正相关，尤其高水平血浆胰岛素原导致胰腺癌患病风险增加2.5倍，但β细胞受损指标（血浆胰岛素原/胰岛素）与胰腺癌发生风险无相关性。

糖尿病患者长期饮食方式与胰腺癌患病风险存在相关性。一项降低糖尿病风险饮食（diabetes risk reduction diet，DRRD）与胰腺癌发生风险研究［14］显示，降低糖尿病风险饮食评分最高组较最低组胰腺癌发生风险降低45%，坚持糖尿病预防饮食可降低胰腺癌发生风险。影响胰腺癌相关糖尿病（pancreatic cancer－associated diabetes mellitus，PC－DM）最密切的3个因素包括体质量变化、血糖和糖尿病发病年龄，研究人员将三者结合起来，建立END－PAC临床模型，用于筛查新发糖尿病中罹患胰腺癌的高危患者，针对此类患者，尽早针对性行胰腺癌筛查，有利于提高胰腺癌的早期诊断率［15］。

3.2 胰腺癌导致胰源性糖尿病的发生 多数学者认为胰腺癌诊断前2～3年内发生的糖尿病是一种由癌症释放炎症介质引起的副肿瘤现象［4］。有临床研究［10］证实，胰腺癌可导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。一项临床研究［16］指出，相对PCLSDM胰腺癌发生风险（OR＝2．50，95%CI：2.05～3.05），PCNODM胰腺癌发生风险明显升高（OR＝6．39，95%CI：4.18～9.78）。据临床数据［17］显示，57%的PC－NODM患者接受胰十二指肠手术切除后，血糖恢复到正常水平。针对上述结果，术后患者胰腺组织内只要有足够的胰岛β细胞，则糖尿病症状可在肿瘤切除之后得到改善，甚至消失，间接支持糖尿病是胰腺癌副肿瘤现象的结论［10］。

孟德尔随机化研究是通过引入工具变量分析暴露因素和结局之间因果关系的一种实验方法，对胰腺癌与糖尿病因果关系研究具有重要作用。Molina－Montes等［16］应用孟德尔随机化研究得出结论：胰腺癌与新发糖尿病存在因果关系，其中BMI是影响两者的一个重要中间因素，同时否定长期糖尿病与胰腺癌存在因果关系。

胰多肽是胰岛PP细胞分泌的一种激素，生理功能包括增强肝脏胰岛素敏感性，降低肝脏葡萄糖生成等。Hart等［18］研究者通过临床混合餐耐受试验（mixed meal tolerance test，MMTT）发现，餐后30 min胰头癌新发糖尿病患者与长期糖尿病患者比较，胰多肽反应更为迟钝，作者拟通过MMTT鉴别两类糖尿病，但样本量小且肿瘤位置局限，研究结果还需更多临床样本进行验证。Bao等［19］将研究人群范围进一步缩小，在3年内新发糖尿病和PC－NODM患者中行MMTT研究，结果发现餐后胰多肽反应在两种人群中无统计学差异，但PC－NODM患者较新发糖尿病患者，胰岛素外周敏感性增高，胰岛素和C肽分泌量减少，这提示肿瘤引发糖尿病的机制为胰岛β细胞功能障碍，与胰岛素抵抗无关。

4 糖尿病引起胰腺癌的发病机理

胰岛素样生长因子（insulin－like growth factor，IGF）和胰岛素被认为是能量代谢和生长的关键调节因子，体外过量胰岛素可促进胰腺癌细胞的生存和增殖。IGF系统主要由IGF及其受体和相关结合蛋白构成，通常在2型糖尿病患者中表现为高水平的胰岛素和IGF－1。Rohrmann等［20］在一项基于欧洲人群前瞻性研究中发现，患者血清中高水平IGF－1或低水平IGFBP3（结合蛋白BP3）均可增加胰腺癌发生风险。同时，体外试验表明外源添加的胰岛素或IGF－1促进了胰腺癌细胞株增殖，两者与相应受体IR和IGF－1R结合，通过激活MAPK通路促进癌细胞增殖，激活PI3K通路增强癌细胞抗凋亡作用［21］。Hopkins等［22］在小鼠研究中发现生酮饮食可预防PI3K抑制剂治疗肿瘤过程出现短暂反馈性高血糖现象，对胰岛素抵抗或者糖尿病患者在抗肿瘤治疗方面提供了宝贵意见。代谢应激蛋白TRB3在肿瘤细胞的高表达水平不仅影响胰岛素/IGF介导的活性氧生成、细胞凋亡等，还与p62相互作用抑制肿瘤细胞自噬，促进肿瘤发生发展［23］。

高血糖微环境与胰腺癌发生发展密切相关。Zhou等［24］认为高糖微环境增加SREBP1基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的凋亡与自噬，促进胰腺癌的发展。Rahn等［25］研究发现，高血糖诱导缺氧诱导因子TGFβ1释放，创造易于肿瘤细胞生长的缺氧微环境，通过激活TGFβ信号通路促进胰腺导管上皮细胞上皮间质转化（EMT）和肿瘤前体病变的形成，促进胰腺癌进展。有研究［26］表明高血糖促进EMT过程中，伴随活性氧产生（主要为H2O2），后者可通过激活H2O2/MAPK轴来促进胰腺癌迁移和侵袭。有学者研究证实，胰腺星状细胞与胰腺癌细胞增殖、迁移、抗凋亡等联系密切。Kiss等［27］发现高血糖可诱导人类胰腺星状细胞产生更多CXCL12，以旁分泌形式作用于肿瘤细胞，通过生物学轴（趋化因子轴）CXCL12－CXCR4激活MAPK通路增加癌细胞增殖和迁移。Han等［28］在人类胰腺癌细胞系中证明，高血糖可通过诱导表皮生长因子（EGF）表达和其受体（EGFR）反式激活促进胰腺癌细胞增殖。Duan等［29］将血糖与肿瘤免疫逃逸联系起来，发现高血糖可通过抑制AMPK通路增加Bmi1表达，后者高水平表达导致细胞表面蛋白MICA/B表达抑制，引起肿瘤细胞免疫逃逸。Wu等［30］通过研究发现一条联系糖尿病与癌症发生的新通路，高血糖抑制AMPK介导丝氨酸99位点上的磷酸化，导致肿瘤抑癌因子TET2蛋白稳定性降低，抑癌表观修饰减少，增高癌症发生风险。

肥胖和糖尿病均是代谢综合征患者的特征，体内过量脂肪酸积累介导炎症细胞向免疫抑制表型方向转变，使肿瘤细胞逃离免疫监视。肥胖作为早期糖尿病和胰腺癌的一个关键枢纽，引起慢性炎症和高胰岛素血症均可增加PDAC发病风险。有研究［10，31］表明内脏脂肪堆积可诱发全身慢性炎症反应，脂肪细胞分泌趋化因子（如IL－1β和IL－6），是诱导炎症反应及免疫细胞募集的关键细胞因子，为肿瘤生长提供一个良好微环境。高脂饮食的小鼠不仅易发生内源性高胰岛血症，加速胰腺导管上皮内瘤变（PanIN）的进展；还可诱导巨噬细胞极化从M2型向M1型转化，释放促炎细胞因子（主要为TNFα和IL－6）增加炎症反应［30，32］，其中TNFα还具有降低胰岛素敏感性和促进胰岛素抵抗的功能，增加胰腺癌发生风险。

胎盘生长因子（placental growth factor，PIGF）及其受体血管内皮生长因子受体－1（VEGFR－1）可调节肿瘤血管生成，促进肿瘤相关巨噬细胞招募和增强细胞活性，Incio等［32］研究发现，肥胖中PIGF/VEGFR－1信号通路促进单核细胞/巨噬细胞分泌IL－1β，增加PDAC免疫细胞浸润；另有学者［33］实验得出IL－1β可激活胰腺星状细胞，导致细胞外基质的过度蓄积，为肿瘤细胞生长提供有利微环境。

糖尿病中细胞糖酵解副产物（主要为甲基乙二醛）和葡萄糖氧化反应产物活性羰基物质的增加是晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGE）增多的直接原因［34］，后者通过激活晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）与相应配体结合促进炎性反应发生［35］。胰腺癌小鼠模型证实，敲除RAGE基因可减缓PanIN至PDAC的发展速度，并延长小鼠中位生存期［36］；而过表达RAGE被证实参与调节胰腺导管细胞EMT，影响胰腺癌细胞的增殖与迁移［37］。RAGE还可与癌症相关蛋白S100结合，提高糖尿病患者中胰腺癌的发病率［38］。外源性AGE加速Kras－Pac小鼠侵袭性肿瘤发展［39］，致癌基因KRAS在缺氧条件下优先与RAGE结合，通过激活RAF－MEK－ERK和PI3K－AKT信号通路，活化缺氧诱导因子1α促进胰腺肿瘤的增殖［40］。Menini等［41］经PC－DM小鼠实验得出结论：AGE对YAP核易位诱导完全依附EGFR/ERK信号转导通路，YAP核易位增加是加速PanIN向胰腺癌进展的关键机制。

5 胰腺癌导致糖尿病的发病机理

Aggarwal等［42］提取小鼠胰岛β细胞的研究证实，PDAC细胞系上清液在体外可破坏糖代谢，引起高血糖和β细胞功能障碍；骨骼肌细胞被发现在PDAC条件培养基中表现出胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍。这些实验现象提示胰腺癌可能通过旁分泌或外泌体等形式作用于外周组织和胰岛细胞，导致β细胞功能障碍，促进糖尿病发生。外泌体是生理或病理状态下由质膜产生的微小囊泡。胰腺癌来源的外泌体主要包括肾上腺髓质素（adrenomedullin，AM）和CA19－9，两者通过窖蛋白（caveolin）介导的内吞或巨胞饮作用进入β细胞，引起癌旁β细胞功能障碍。

肿瘤细胞可表达特定的致癌miRNA，并能将含有高水平miRNA的外泌体转运到靶细胞，通过下调靶分子的表达来调节生物学功能［43］。有研究［44］表明，较新发糖尿病患者，PCNODM患者血清中存在多种高水平表达miRNA（miR－19a、miR－29a、miR－20b－5p等），这些miRNA的发现为将来PCDM和非癌症新发2型糖尿病的鉴别提供宝贵经验。其中外泌体miR－19a通过作用于靶点ADCY1和EPAC2导致GSIS（glucose－stimulated insulin secretion）缺陷，同时还可作用于另一靶基因Neurod1降低胰岛素产量，促进糖尿病的发生［43，45］。葡萄糖依赖性胰岛素肽（GIP）和胰高血糖素样肽－1（GLP－1）主要由小肠近端和回肠远端K细胞及L细胞分泌，是刺激胰岛素分泌、维持血糖的重要激素。有临床研究［46］显示，相较2型糖尿病患者或对照组，在体质量减轻＞2 kg的PC－DM患者血浆中GIP和胰多肽水平明显降低。在此研究基础上，Zhang等［47］发现胰腺癌分泌的外泌体中miRNA高水平表达可通过下调PCSK1/3表达抑制GIP和GLP－1产生，导致血糖稳态失衡，同时该作者根据临床数据和动物实验得出结论：胰液是癌症来源外泌体输送到肠道靶细胞发挥生物学作用的一个液体媒介，为PC－DM发病机制探究提供新的思路。

有研究证明AM在胰腺癌中过表达，源于胰腺癌外泌体AM可导致癌旁β细胞胰岛素分泌减少。Javeed等［48］提出一种胰腺癌导致糖尿病机制，来源胰腺癌的外泌体AM通过诱导内质网应激增强和未折叠蛋白反应的失败导致β细胞功能障碍，抑制胰岛素分泌。Wang等［49］研究发现来源胰腺癌的外泌体进入成肌细胞后，抑制胰岛素和PI3K/Akt/FoxO1信号通路，导致成肌细胞脂质沉着和葡萄糖摄取障碍，最终发展为胰岛素抵抗，促进糖尿病的发生。

6 早期PC－NODM与PC－LSDM鉴别

目前临床上主要是通过糖尿病发病时间对胰腺癌并发的两种糖尿病进行鉴别，但是这种单一的分类方法存在一定局限性，可能还需结合其他指标提高鉴别准确性，为将来临床的针对性治疗提供帮助。

根据美国糖尿病协会最新指南［50］表明，肥胖是2型糖尿病的危险因素。多数2型糖尿病患者伴有超重或者肥胖，减轻体质量可改善血糖水平，与新发糖尿病体质量减轻和血糖控制恶化的前驱症状形成鲜明对比［4］。Carreras－Torres等［51］的孟德尔随机化分析显示BMI升高增加胰腺癌患病风险，而2021年发表在Gut上的孟德尔随机化研究［16］明确了胰腺癌引发糖尿病的单项因果关系，且验证BMI降低是两者潜在的一个临床表现。综上所述，BMI有望成为早期胰腺癌两类糖尿病初步鉴别的临床指标。

有学者［44］以胰腺癌确诊时间2年为划分，对胰腺癌并发糖尿病患者行临床研究发现，2年内患糖尿病患者血浆内miR－20b－5p和miR－29a水平明显高于糖尿病病史超过2年的患者。该结果提示，对于早期胰腺癌合并糖尿病患者，血浆中miRNA水平可能成为鉴别两类糖尿病的潜在临床指标。

7 小结

胰腺癌发病率逐年增长，但死亡率高居不下。糖尿病是胰腺癌的高危因素之一，也是癌症引起的副肿瘤现象，与胰腺癌预后密切相关。糖尿病对胰腺癌筛查具有重要意义，可协助临床上胰腺癌早期诊断，与此同时，对PC－NODM患者，严格控制血糖亦是延缓胰腺癌进展的一种治疗方法。本综述将胰腺癌与糖尿病研究进行总结，希望为临床上胰腺癌的早期诊断及治疗提供参考。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：南昇辰负责收集资料，整合资料，撰写论文；石乔负责拟定写作思路，指导文章撰写；陈辰负责修改文章；王卫星设计文章思路，审核文章并最后定稿。