经肝动脉化疗栓塞术联合靶向/免疫治疗在中晚期肝细胞癌中的应用进展

2023-01-02赵晓辉姚全军黎海亮胡鸿涛

临床肝胆病杂志 2022年12期

赵晓辉，姚全军，黎海亮，胡鸿涛

郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）微创介入科，郑州 450008

从2007年索拉非尼获批作为肝细胞癌（HCC）一线系统治疗药物［1－2］，到2013年FOLFOX4化疗方案取得了较高水平的循证医学证据，肝癌的系统治疗取得了一定的进步，但患者的生存获益仍不理想，总生存期（OS）仅6.47个月［3］。尽管各种靶向药物不断探索，但是仅仑伐替尼和多纳非尼达到了临床研究的终点，符合HCC系统治疗的适应证［4－5］，直到免疫治疗的问世，才使得中晚期HCC的治疗取得了突破性进展。

1 HCC一线系统治疗药物的现状及最新进展

1.1 靶向治疗时代的开启针对东西方人群分别开展的SHARP、Oriental研究结果显示，多靶点络氨酸激酶抑制剂（TKI）——索拉非尼用于晚期不可切除的HCC患者，OS为10.7个月［1－2］，这两项Ⅲ期全球多中心临床试验确立了索拉非尼在晚期HCC一线治疗中的地位。直到2018年仑伐替尼的非劣效研究（REFLECT）成功，OS为13.6个月，获批为HCC晚期一线治疗药物，但并没有显示出优于索拉非尼的效果，较索拉非尼OS仅提高1.3个月［4］。与此同时，ZGDH3研究数据［5］显示，晚期HCC患者接受多纳非尼治疗效果与索拉非尼相比，OS明显延长。相较之下，仑伐替尼作为一线药物获批时，在主要终点OS方面仅表现出与索拉非尼相比显著的非劣效性，而多纳非尼具有改善无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率的趋势，但差异无显著性。

1.2 一线免疫单药治疗的失败在免疫单药治疗方面，Check-Mate－040研究［6］结果显示，相比较索拉非尼和仑伐替尼，纳武利尤单抗（Opdivo）OS有着显著的提高。但是CheckMate－459Ⅲ期研究却未达到预设终点，中位总生存期（mOS）16.4个月vs 14.7个月，差异无统计学意义（HR＝0．85，P＝0.075）［7］。究其原因可能是索拉非尼组有31%的患者进展后有更多的治疗选择，而纳武利尤单抗组只有5%。

1.3 一线靶向联合免疫治疗的成功一线免疫单药的失败，只能寄希望于联合治疗来改善。Keynote－524中帕博利珠单抗（Keytruda）联合仑伐替尼（即“可乐组合”）［8］，mOS为22个月，虽然这是一项单臂研究，但是研究样本量可观（100例入组）。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新数据显示，“可乐组合”ORR高达46%，这是HCC系统治疗研究中最高的肿瘤缓解率。这项组合疗法被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，其Ⅲ期临床LEAP－002（NCT03713593）也正在入组之中。

在具有里程碑意义的IMbrave150研究［9］中，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（即“T＋A”组合）的临床研究获得成功，基于此项研究，2020年FDA批准“T＋A”组合用于HCC一线治疗。IMbrave150研究在2021年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）上公布更新结果［10］，与索拉非尼相比，ORR：29.8%vs 11.3%，mOS：19.2个月vs 13.4个月，中位无进展生存期（mPFS）：6.9个月vs 4.3个月，OS和PFS的改善均具有统计学意义，这是十多年来索拉非尼第一次真正意义上被打败。这项研究的成功验证了靶向联合免疫治疗中晚期HCC的有效性，开创了“靶免时代”。

在ORIENT－32研究中，贝伐珠单抗＋信迪利单体［11］作为HBV相关HCC患者的一线治疗，与索拉非尼相比，表现出显著的PFS获益，且安全性可接受。由于中国HCC患者多数伴有HBV感染，这种联合方案可能为中国患者提供一种新的治疗选择。

目前HCC系统治疗中多种联合方案都取得了一定进展，其中阿帕替尼＋卡瑞利珠单抗在一线和二线治疗晚期HCC患者中均显示出良好的疗效和可控的安全性［12］。瑞戈非尼＋帕博利珠单抗的研究进行了剂量探索［13］，在帕博利珠单抗用量固定的情况下，120 mg瑞戈非尼没有表现出额外的不良反应，疾病控制率高达91%，同时80 mg瑞戈非尼的策略也在进一步研究中。

1.4 一线靶向联合免疫的最新研究在2021年ASCO大会上，索拉非尼＋信迪利单抗对比仑伐替尼＋信迪利单抗治疗的研究结果［14］显示，两组mPFS分别为8.2个月和5.2个月，索拉非尼＋信迪利单抗组3个月和6个月PFS率均高于仑伐替尼＋信迪利单抗组，ORR达到了24.1%，仑伐替尼联合信迪利单抗组的ORR只有6.3%。但是因为样本量的缺乏，两组之间没有统计学差异。在2021年ASCO年会上，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的研究［15］显示，mOS为26.5个月。这一联合不仅优于两者单药治疗，同时与其他联合方案所展现的疗效具有可比性。

从目前肝癌治疗领域的全局来看，未来一线治疗无论是TKI还是PD－1/PD－L1抑制剂，TKI都是中晚期HCC一线治疗的中坚力量，特别是与PD－1/PD－L1抑制剂的联合方案，无疑是一线治疗中的“生力军”。

2 经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合靶向及PD－1/PD－L1抑制剂

虽然目前靶向、免疫单药或者联合治疗方案取得了极大的进步，但是晚期HCC患者的ORR仍然不容乐观。TACE是治疗不可切除的中晚期HCC的重要方法，然而单纯TACE治疗难以完全灭活病灶，由于残余活性病灶，常常导致肿瘤发生进展、引起远处转移，ORR仅约46%［16－17］。因此，对于不可切除的中晚期HCC，以TACE为基础的联合靶向或者免疫治疗可能起到“1＋1＞2”的作用。

2.1 TACE联合系统治疗的基础研究中晚期HCC患者往往要接受多次TACE治疗，但是TACE治疗多数会随次数上升而疗效衰减，并加重肝损伤。一项针对不可切除的晚期HCC患者的国际前瞻性研究（OPTIMIS）［18］提示，随着TACE次数增加，完全及部分缓解患者比例逐渐降低，疾病进展患者比例逐渐升高。

TACE治疗对肿瘤微环境的影响是兼向的，包括正向调节和负向调节作用。化疗药物直接损伤DNA，诱导细胞凋亡，栓塞所致缺血、缺氧影响肿瘤细胞DNA合成，进而肿瘤细胞坏死，激活T淋巴细胞应答，改变肿瘤免疫微环境［19－20］。另一方面TACE引起肿瘤局部缺氧，导致肿瘤细胞内缺氧反应基因的转录和表达发生一系列适应性变化，缺氧反应基因主要受缺氧诱导因子1α调控，可诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达并促进新生血管形成［21－22］。由于结构和功能缺陷，新形成的肿瘤血管进一步加剧缺氧，从而形成恶性循环，导致肿瘤复发和转移。另有研究［19］表明TACE可以降低HCC患者CD4＋/CD8＋细胞比例，提高PD－1的mRNA表达水平，而PD－1/PD－L1的表达水平与TACE的治疗效果和患者预后密切相关。这些都为在接受TACE治疗的中晚期HCC患者中使用TKI及PD－1/PD－L1抑制剂提供了理论依据。

2.2 TACE联合靶向治疗一项Ⅲ期临床试验［23］（TACE 2：TACE联合索拉非尼治疗对比单纯TACE治疗）与另一项Ⅱ期临床试验［24］［SPACE：药物洗脱微球栓塞（DEB－TACE）联合索拉非尼和DEB－TACE联合安慰剂治疗］结果均显示，无论是传统TACE还是DEB－TACE联合索拉非尼都未给患者带来明显生存获益，虽然在使用索拉非尼后部分患者肝内病灶进展得到了有效控制［25］，但是患者整体OS并没有显著延长。

来自日本的多中心、随机对照临床研究（TACTICS）的初步研究结果［26］于2019年发布，2021年ASCO－GI上披露了最终结果［27］，TACE联合索拉非尼组的PFS和OS显著延长，mPFS 22.8个月，mOS 36.2个月。该研究证实了对于不可切除的HCC患者，TACE联合靶向治疗可以使患者OS延长，但是最终分析显示联合治疗组OS仅仅是数值上有所延长，与单独TACE相比没有显示出OS的获益。主要原因可能是单纯TACE组有76.3%患者在试验中接受了其他积极治疗。在TACTICS研究中，患者在TACE治疗前2～3周使用索拉非尼，而索拉非尼对于TACE术后VEGF水平的升高起到了一定抑制作用［28］，这将有利于肿瘤的控制。值得思考的是，TACTICS研究中出现肝内新病灶不视为疾病进展，而是继续进行治疗，所以现有的疾病进展标准是否适合TACE疗效评估值得思考。因此TACE与靶向药物联合策略、疗效评价标准及研究终点设置等仍需要进一步研究。

另一项随机对照试验——TACE联合阿帕替尼与单用TACE治疗中晚期HCC的研究［29］中，TACE联合阿帕替尼mPFS为12.5个月。多数系统治疗Ⅲ期临床试验排除了门静脉主干侵犯的患者，而TACE与系统治疗或放疗相结合在此类患者中显示出不错的疗效。一项开放标签、单中心、随机对照试验［30］表明，TACE联合仑伐替尼对比TACE联合索拉非尼治疗HCC合并门静脉癌栓具有更好的效果。其他TACE联合靶向治疗的研究多为回顾性研究，但是整体来说多数具有良好的表现。

2.3 TACE联合免疫治疗 TACE联合免疫治疗也是目前研究的热点。TACE治疗后肿瘤坏死，促进了肿瘤相关抗原和新抗原的释放［31－33］，从理论上支持了TACE联合免疫治疗具有增强抗肿瘤免疫效应的作用。2020年ASCO－GI大会上公布的纳武利尤单抗联合DEB－TACE的研究显示，6个月PFS率53%，12个月PFS率40%，12个月OS率71%，疗效较为不错。目前纳武利尤单抗联合DEB－TACE（NCT03143270）、纳武利尤单抗联合TACE（NCT03572582）以及帕博利珠单抗联合TACE（NCT03397654）等多个临床试验正在进行中。总的来说TACE联合免疫治疗仍处于探索阶段，多项临床研究正在开展，值得拭目以待。

2.4 TACE联合靶向＋免疫治疗动物模型研究表明双重抗PD－1/VEGFR－2治疗具有持久的血管强化作用，并且可以克服单独治疗的耐药性［34］，主要表现在联合疗法通过增加CD8＋细胞毒性T淋巴细胞浸润和活化、改变肿瘤相关巨噬细胞M1/M2比率以及减少HCC组织中的调节性T淋巴细胞和CCR2＋单核细胞浸润来重新编程免疫微环境［35］。通过流式细胞术测量外周血淋巴细胞亚群，结果显示TACE联合靶向＋免疫治疗在细胞免疫方面，循环CD8＋、CD3＋T淋巴细胞和NK细胞水平升高，CD4＋T淋巴细胞数和CD4＋/CD8＋比值降低，同时还激活了体液免疫，B淋巴细胞显著减少，IgG、IgK和Igλ显著增加［36］。临床研究方面，TACE联合靶向＋免疫治疗多为回顾性研究，但是表现出巨大的潜力［37－39］，有望为患者带来更大的获益。截至目前，TACE联合靶向＋免疫治疗的研究主要包括TACE联合仑伐替尼＋帕博利珠单抗（NCT04246177）、TACE联合贝伐珠单抗＋阿替利珠单抗（NCT04712643）和TACE联合Durvalumab＋Bevacizumab（NCT03778957），同时还有一项关于TACE联合阿帕替尼＋卡瑞利珠单抗的研究也正在注册的准备中。