无痛消化内镜诊疗中镇静镇痛药物应用的研究进展

孙雪梅,汤黎黎，钟薇薇,刘学胜

近年来，随着消化内镜诊疗的迅猛发展，患者对医疗服务要求的不断提高，对无痛消化内镜诊疗的舒适需求也日益增加。近期研究[1]表明，κ受体激动药对内脏痛具有很好的镇痛作用，其与镇静药配伍适用于消化内镜诊疗，可提供更好的麻醉效应并提高苏醒质量。笔者针对这些镇静镇痛药物的最新研究予以综述，为临床的应用提供更多参考。

1 静脉镇静药

门诊无痛诊疗中常使用的静脉麻醉镇静药主要包括丙泊酚、依托咪酯、苯二氮卓类药物咪达唑仑和瑞马唑仑、右美托咪定和氯胺酮等，每种药物都具有其独特的优势和相关的不良反应，麻醉医生应熟练掌握其药理特征，针对不同的患者选用合适的镇静方案。

1.1 丙泊酚 丙泊酚作为一种超短效静脉镇静药，具有起效迅速、半衰期短、苏醒快等特点，是无痛消化内镜诊疗使用的主要麻醉镇静药物[2]。但其对心血管系统及呼吸系统均有明显的抑制作用，特别在具有基础病如高血压、肺部疾病等患者中表现更为突出[3]。有研究[4]表明，在胃镜联合肠镜检查中，丙泊酚靶控给药与恒速给药方式相比，患者恢复时间明显缩短，低血压、心动过缓和低氧血症的发生率均明显降低，故采用靶控输注丙泊酚可提供更稳定的血流动力学和呼吸状态，缩短复苏时间，增加周转率。丙泊酚药代动力学参数还受患者的身体质量指数、健康状态、年龄等影响，故临床建议高龄、合并症多的高危患者应适当减少其使用剂量，采用阶梯式靶控诱导方式更为合理。丙泊酚为一种脂溶性镇静药，静脉注射痛的发生率可高达90%，其单独使用镇痛不足，可能会引起患者烦躁及体动，影响内镜医师操作，增加患者损伤隐患。

环泊酚是中国学者自主研发的静脉麻醉药，是在丙泊酚化学结构的基础上引入环丙基，形成手性结构，增加立体效应，从而增加与γ-氨基丁酸A型受体(GABAA受体)的亲和力。环泊酚注射痛发生率低、起效更快，呼吸抑制和呼吸暂停的发生率均显著低于丙泊酚，其更能满足患者对舒适化诊疗的需求，但其应用价值仍需进一步探究[5]。

1.2 依托咪酯 依托咪酯是一种短效镇静催眠药，对呼吸和血流动力学影响较小，不释放组胺，适用于血流动力学不稳定、支气管痉挛、高龄等患者。在无痛超声胃镜(endoscopic ultrasound，EUS)诊疗中，依托咪酯初始剂量0.1 mg/kg，以0.05 mg/kg滴定维持。与丙泊酚相比，可减少呼吸抑制的发生率，具有更好的镇静效果，尤其在深度镇静时，其呼吸抑制发生率更低[6]。但是依托咪酯静脉注射时会引起肌阵挛，可与丙泊酚联合使用，能抑制其肌阵挛，亦能减轻丙泊酚注射痛，在临床中也得到广泛应用[7]。

1.3 苯二氮卓类药物 苯二氮卓类药物是一类作用于中枢GABA受体，产生中枢性抑制效应，具有镇静、催眠、抗焦虑等作用，对呼吸和心血管系统影响较小，无痛诊疗中主要使用的是短效类咪达唑仑和超短效类瑞马唑仑。咪达唑仑在各类新型镇静药面世前，是无痛消化内镜检查的首选麻醉药，但因其镇静深度不足，且恢复时间过长，其在无痛诊疗中的应用逐渐减少。有研究[8]表明，在儿童进行无痛胃镜检查前30 min，口服0.5 mg/kg咪达唑仑可明显降低丙泊酚使用量、更易建立静脉通道、患儿的舒适度更高,具有明显的安全优势。瑞玛唑仑是一种新型的镇静药，起效和代谢速度均快，其具有不依赖P450酶代谢、代谢产物无活性、对呼吸循环抑制轻等优点，临床应用前景良好[9-10]。在第三期无痛肠镜检查中[11]，使用5 mg瑞马唑仑与1.5 mg/kg丙泊酚进行比较，在瑞马唑仑组内镜操作成功率可达到96.91%，镇静时间较长，但患者苏醒时间和离院时间无明显差异，而低血压和呼吸抑制的发生率明显降低。针对ASAIII/IV高风险患者，瑞马唑仑初始剂量为1.0 mg，逐渐递增1.25～2.5 mg，最多重复4次，使改良警觉镇静评分(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation,MOAA/S评分)≤3分，其安全性和高效性与低危ASA患者相似[12]。目前在无痛肠镜检查中，瑞马唑仑的镇静效果并不劣于丙泊酚，且具有更好的耐受性，是一种较为理想的镇静药物，逐渐应用于无痛消化内镜诊疗。

1.4 右美托咪定 右美托咪定是一种新型的高选择性α2受体激动剂，具有镇静、镇痛和抗焦虑作用。动物实验表明，右美托咪定主要作用于脑内蓝斑核，对皮层与皮层下的联系不产生影响，故其镇静作用可被唤醒，被称为“唤醒镇静剂”，最早应用于颅内肿瘤手术神经功能的评估[13]。在无痛结肠镜检查中[14]，0.3 μg/kg右美托咪定联合瑞芬太尼泵注效果良好，且患者在术中可被唤醒，并能自行更变检查所需体位，此配伍方式尤其适用于肥胖、肠镜操作困难的患者。在一项回顾性研究中[15]，右美托咪定联合苯二氮卓类药可增强镇静效果，降低患者过度体动反应的发生率，提高内镜下逆行胆管造影术(endoscopicretrograde cholangiopancreatography，ERCP)完成率。

1.5 氯胺酮 氯胺酮是唯一一种兼有意识消失、镇痛和遗忘作用的麻醉药，具有无呼吸抑制的优点，在小儿麻醉中应用较为广泛。在一项老年无痛胃肠镜研究[16]中，比较0.1 μg/kg舒芬太尼、0.4 μg/kg右美托咪定和0.4 mg/kg氯胺酮，均联合丙泊酚镇静，维持Ramsay镇静评分(RSS)≥5分，低于5分或出现体动时，需追加丙泊酚0.25 mg/kg，结果氯胺酮组丙泊酚用量最少、围术期MAP和HR最平稳、低氧血症发生率最低，故0.4 mg/kg氯胺酮联合丙泊酚可提供稳定的血流动力学和呼吸状态。艾司氯胺酮[17-18]即右旋氯胺酮，其具有药效更强、气道分泌物少、苏醒更快、神经系统不良反应轻等优点，对神经病性疼痛和阿片类药物耐受性具有一定的治疗作用，故在临床上也有一定范围的应用。

2 静脉镇痛药

目前应用于无痛消化内镜诊疗的静脉镇痛药主要包括阿片类药物、非甾体类镇痛药等。

2.1 阿片类药物 阿片受体是一类主要存在于中枢神经系统内的立体特异性受体，阿片类药物是自然生成的、半合成的通过与阿片受体结合产生镇痛效应的一类药物，常用于无痛诊疗的阿片类药物主要有芬太尼家族(芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼)、κ受体激动剂(纳布啡、地佐辛)和羟考酮等。

2.1.1 芬太尼家族药物 芬太尼起效时间短、代谢速度较快，镇痛作用时间约30 min。在无痛消化内镜诊疗中，成人初始负荷剂量50～100 μg，可在2～5 min后追加50 μg直到达到理想的轻、中度镇痛水平。舒芬太尼是目前镇痛效应最强的阿片类药物，其代谢产物也具有镇痛效应，常用剂量为0.05～0.2 μg/kg。与芬太尼相比，舒芬太尼联合丙泊酚具有更好的镇痛效果，血流动力学更加稳定，安全性相对更高。阿芬太尼属于超短效阿片类药物，静脉注射后大约90s效应室浓度可达到峰值，维持时间约15 min，治疗指数约为芬太尼的4倍，镇痛强度是吗啡的15倍[19]，其主要通过体内CYP3A酶代谢，产物均无药理活性。在无痛诊疗中，静脉注射10～20 μg/kg阿芬太尼可产生强效、持续时间短的镇痛作用，其与丙泊酚联合使用，可减少丙泊酚使用剂量、缩短苏醒时间、提高医患满意度。瑞芬太尼是一种新型的超短效阿片类药物，注射后可迅速被非特异性酯酶水解，不经过肝肾代谢，其能有效抑制上呼吸道自主神经反射，长期输注无药物蓄积作用，目前已应用于无痛消化内镜诊疗[20]。

2.1.2 κ受体激动剂 目前临床上主要使用的κ受体激动剂为纳布啡、地佐辛，临床试验表明[21]，κ受体激动剂具有很好的内脏镇痛作用，更适合用于无痛消化内镜诊疗。纳布啡几乎无心血管作用，呼吸抑制作用轻，且具有天花板效应。在无痛胃镜诊疗[22]中，静脉给予0.1 mg/kg纳布啡可有效降低丙泊酚注射痛，并减少其使用剂量。Deng等[23]学者在无痛结肠镜中分别使用剂量为0.1 mg/kg、0.15 mg/kg和2.0 mg/kg纳布啡与0.1 μg/kg舒芬太尼比较，结果表明，剂量为0.1～0.15 mg/kg纳布啡与0.1 μg/kg舒芬太尼的镇痛作用相似，呼吸抑制发生率较低，而恶心发生率高于舒芬太尼，但可被止吐药有效治疗。地佐辛对κ受体完全激动，产生镇痛作用，同时又部分拮抗μ受体，对呼吸抑制作用轻，0.05 mg/kg地佐辛联合丙泊酚，可减少无痛胃肠镜检查患者体动次数，增强镇痛效果，缩短苏醒时间，提高复苏质量[24]。

2.1.3 羟考酮 羟考酮是一种新型双阿片受体激动剂，可同时激动μ和κ受体，具有良好内脏镇痛作用，且不影响呼吸和胃肠蠕动，较适用于无痛消化内镜诊疗。在一项食管静脉曲张内镜下注射硬化剂治疗的研究[25]中，使用0.125 mg/kg羟考酮联合0.1 mg/kg咪达唑仑具有较好的镇痛作用，内镜医师及患者的满意度高，且不良反应少。

2.2 非甾体类镇痛药物 非甾体类镇痛药是一类通过抑制前列腺素合成-环氧化酶而减少前列腺素的合成，并削弱引起痛感受器的增敏和缓激肽、5-HT的致痛效应。氟比洛芬酯具有具靶向镇痛作用，对呼吸和血流动力学无影响，超前给药可提高患者的痛阈。静脉给予50 mg氟比洛芬酯复合丙泊酚用于无痛结肠镜检查中，镇痛效果与舒芬太尼相等[26]。帕瑞昔布钠是选择性COX-2抑制药，对COX-1无抑制作用，故不增加胃肠不良反应和出血时间，可安全应用于ESD手术的术前镇痛，无严重不良反应，利于术后快速康复[27]。

3 其他

丙泊酚因起效快、作用时间短、苏醒快，有很好的镇静效果，具有注射痛和剂量依赖性心血管反应，但其镇痛作用并不理想，临床中常采用多种药物配伍，增加麻醉效应，降低不良反应。小剂量的芬太尼/舒芬太尼联合丙泊酚的镇静镇痛方案在无痛诊疗中已广泛应用[28]，可提供有效的镇痛镇静作用、降低围术期不良反应的发生率、增加医患满意度、缩短苏醒时间。

利多卡因是一种酰胺类中效局麻药，可有效减轻甚至消除丙泊酚注射痛[29]。有研究[30]表明，在ERCP深度镇静中，静脉给予利多卡因负荷剂量1.5 mg/kg，持续剂量2 mg/(kg·h)，可有效降低丙泊酚使用量，减少术中患者不自主运动频率，缩短恢复时间，提高内镜医师的满意度。利多卡因因成本低、使用方便、效果确切等优点，故是无痛诊疗中用于减轻丙泊酚注射痛的首选药物。

药物的联合使用可在发挥各自优势的同时，降低单一药物剂量从而减少相关的不良反应，并且可以改善患者术后恢复质量及提高患者的满意度等。除了上述介绍的丙泊酚与依托咪酯、咪达唑仑配伍外，对于时间较长且复查的无痛诊疗技术如EUS、ESD、ERCP等，常使用小剂量右美联合丙泊酚及瑞芬太尼泵注，可提供良好的手术条件、维持稳定的血流动力学、改善苏醒质量、提高患者满意度等。研究[31]表明,瑞马唑仑作为新型超短效镇静药，在无痛胃镜诊疗中,与丙泊酚和舒芬太尼联合使用较丙泊酚联合舒芬太尼具有更好的麻醉效果、血流动力学较稳定、相关不良反应较少。阿芬太尼因其具有镇痛和抗焦虑效应，与丙泊酚联合应用可提高无痛结肠镜患者的恢复质量和安全性[32]，在临床中值得推广。纳布啡具有良好的内脏镇痛作用，且对呼吸循环抑制作用轻，联合丙泊酚使用在无痛诊疗中也广受欢迎。

针对特殊人群，应详细了解其生理病理特征，制定个体化麻醉方案。老年患者因全身生理代偿功能降低，且可能合并多种疾病，对麻醉的耐受能力显著降低。而丙泊酚的副作用与给药方式密切相关，故阶梯式靶控的给药方式更合适老年患者，可精确控制药物浓度并显著降低不良反应。丙泊酚的衍生物-环泊酚可明显降低患者的注射痛和提高患者的满意度，但其在老年无痛诊疗中的应用仍需要更多的临床研究予以验证。依托咪酯具有稳定血流动力学的优势，1.0%丙泊酚10 mL与0.2%依托咪酯5 mL混合(容积比为2∶1)在不影响患者呼吸功能的同时减少不良反应，且安全有效，在临床中值得推广应用[7]。瑞马唑仑[33]对呼吸、血流动力学无显著影响，无明显心肌抑制作用，且对认知功能障碍影响较轻，更适合用于老年患者，但仍需要更多的临床研究以不断优化给药方案。

小儿患者因生理解剖的特殊性，尤其应注重呼吸道的管理，术前访视时应关注患儿牙齿有无松动、扁桃体腺样体有无肿大以及心肺功能情况等。针对不能配合的小儿患者可使用氯胺酮(3～4 mg/kg)或右旋氯胺酮(2.5 mg/kg)肌内注射，待患儿入睡后建立静脉通道，必要时可持续泵注维持，但应注意口咽分泌物增加、喉痉挛等情况的发生。研究表明[34]，小儿患者在消化内镜检查前，口服咪达唑仑可增强患儿的配合度，降低静脉麻醉药物的剂量，且具有明显的安全优势，在临床中应用较为广泛。右美托咪定(1～2 μg/kg)滴鼻可有效提高患儿的配合度，并显著降低患儿苏醒期躁动的发生率，适用于不配合且诊疗时间较长的患儿[35]。若患儿配合，也可使用七氟醚诱导后开放静脉，以丙泊酚持续泵注维持完成诊疗。

4 小结与展望

综上所述，小剂量阿片类药物联合丙泊酚是目前短小无痛胃肠镜诊疗主要使用的镇静镇痛方案；高龄、血流动力学不稳定患者，依托咪酯具有血流动力学更平稳的优势，其联合丙泊酚使用效果更佳；肥胖、肠镜操作困难的患者，右美托咪定联合瑞芬太尼可提供术中唤醒技术；新开展EUS、ERCP、ESD等复杂的诊疗技术，右美托咪定联合小剂量瑞芬太尼和丙泊酚，能提供更好的镇静镇痛效果；新药环泊酚、瑞马唑仑、艾司氯胺酮等的出现，降低了相关并发症的发生，提高了无痛诊疗的舒适性和安全性，但仍需进一步探究，为临床使用提供更多参考依据。