经颅直流电刺激对烟草成瘾干预研究进展*

吸烟是引起肺癌、慢性呼吸系统疾病、冠心病等多种疾病发生的重要危险因素，并可导致严重的尼古丁成瘾。尽管戒烟的重要性和挑战众所周知，但目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物疗法的反应率仍然很低，其绝对戒烟率为27%(戒烟6个月后)，而各种尼古丁替代疗法(如贴片、口香糖、鼻喷剂)效果更差[1]。治疗反应不足的原因可能是由于该疾病的神经可塑性，药物治疗可缓解戒断状态的症状，但对潜在的疾病特征病理学的作用较小，而慢性吸烟者的高复发率可能与多巴胺系统相关的脑关键区域的结构和功能缺陷有关。因此对这些异常脑区活动进行调节的方法如无创神经调节，将具有重要的临床价值[2]。

经颅直流电刺激(transcranial Direct Current Stimu-lation, tDCS)属于无创神经调节技术，在促进大脑的神经可塑性方面具有潜在的有效性。早在上世纪六十年代，tDCS被尝试用来治疗抑郁症[3]，随着治疗技术的不断改进，最近该技术重新成为一种有潜力的治疗技术。动物和人体研究均已经证实它可以无创性地调节大脑活动，利用微弱电流(1～2 mA)调节目标脑区皮质神经细胞和相关脑网络活动的技术，显著地影响皮质兴奋性。根据刺激电极的极性不同，tDCS显示的具体效应也不同。如果是对于阳极的刺激可对皮质的兴奋性有促进作用，而对于阴极的刺激可使皮质兴奋性下降。有学者提出不同的生物学机制来解释tDCS的这种效应，该效应可以被右美沙芬(镇咳药)抑制，其机制可能与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-Methyl-D-Aspartic Acid Receptor，NMDAR)调节有关，阳极刺激被认为可以提高突触强度，而阴极刺激则会降低突触强度。在健康人群中，tDCS可以提高内隐学习成绩、自主神经和神经内分泌、调节血管舒缩以及视、听和运动记忆功能[4～11]。目前，tDCS 已被用于抑郁症、焦虑症、精神分裂症的治疗[12]。与另一脑刺激技术—重复经颅磁刺激(rTMS)相比，tDCS的优势是费用低，实际操作程序更简单，以后有望发展为方便易得的居家治疗方法。而rTMS可以减少香烟寻求行为，单次rTMS刺激背外侧前额叶(DLPFC)可以降低对美味食物的渴求，10次rTMS可以减少尼古丁渴求。tDCS在刺激大脑皮层后所产生的时间效应相对较长，单次刺激可导致脑神经元活动60 min的作用，且刺激的持续时间和强度与刺激效果有关。因此，使用tDCS干预尼古丁依赖的研究逐渐展开。本文从tDCS干预烟草成瘾的作用机制，以及评价尼古丁成瘾行为的主要指标：线索引发的渴求、戒断症状和吸烟摄入量的变化方面，对tDCS的干预效果进行述评。

1 tDCS干预烟草成瘾的作用机制

一般而言，烟草成瘾主要是对烟草中的尼古丁成分成瘾。对成瘾的神经调控技术是基于成瘾的脑影像结果，最近在国际成瘾药物学会(International Society of Addiction Medicine, ISAM-NIG)内成立了神经科学兴趣小组，对成瘾的脑影像进行了总结，成瘾与大脑功能通路的改变有关，这些通路主要是奖励、学习和执行功能相关结构，包括负责意识、内感知监测和生理状态的岛叶，戒断和渴求相关脑区杏仁核，执行功能相关的DLPFC，监控短期目标(如吸毒带来快感的腹侧纹状体)与长期目标(如戒断和提高生活质量的前扣带皮层)，物质使用动机相关的眶额皮质，以及对物质相关刺激新反应学习的侧前额叶和背侧纹状体区域[13]。功能磁共振成像任务的反应抑制结果显示，通常与物质使用有关的前额叶大脑功能下降，烟草依赖者中前额叶和小脑连接减少[14]。

目前可用的治疗方法虽然可以解决尼古丁戒断的症状或改变尼古丁的强化效应，但对吸烟引起的脑部加工紊乱尚缺乏有效作用。如戒烟可能改变大脑功能，甚至引起认知障碍，从而让吸烟对人的诱惑更为明显，例如，与吸烟期间相比，工作记忆和DLPFC脑区的神经活动在尼古丁戒除期间下调，且工作记忆的降低程度可预测复吸，准确率达81%。大脑前额叶尤其是DLPFC，在决策障碍及渴求诱发等方面起着至关重要的作用，也是认知调控网络的核心脑区，使得DLPFC 成为研究者刺激成瘾者的目标区域和重要靶点。tDCS基础研究也表明，阳性电极刺激DLPFC区可以增加DLPFC中与任务相关的活动，并增加注意网络的静息状态功能连接[15]。基于上述脑影像变化和tDCS对变化脑区的结构、脑功能及脑网络的调节，研究者对tDCS治疗烟草成瘾的效果进行了一系列研究。

2 tDCS对吸烟线索诱发渴求的作用

线索诱发的渴求(cue-induced craving)是一种复杂的行为，是药物和行为治疗后复吸的最重要的因素之一，与其他的刺激诱发行为相似，当呈现吸烟相关的刺激时出现对香烟的强烈渴求。这一反应与包括DLPFC在内的广泛神经环路相关，神经调节技术可以改变局部脑活动，是调节线索诱发吸烟渴求刺激加工的有用工具。目前研究最多的是对DLPFC部位的刺激[16]。对香烟的渴求常使用以下方法评估：视觉模拟量表(Visual Analog Scale)评定对香烟渴求图片的反应，吸烟渴求简单问卷(Short Questionnaire for Smoking Urges，QSU) 评定吸烟欲望。

根据基础研究，当呈现药物或食物相关线索后或同时，单次tDCS刺激干扰渴求时特异性相关回路便可达到减少渴求的效果，Boggio PS等[17]尝试多次tDCS干预对渴求行为的作用，入组27例吸烟者，刺激其左侧DLPFC，发现tDCS 可以降低尼古丁渴求水平。例如，Fregni F等[18]进行的一项对照研究，采用三种干预方式治疗尼古丁依赖者，这三种干预方式包括阳极左侧/阴极右侧DLPFC、阳极右侧/阴极左侧DLPFC以及伪刺激，结果发现阳极左侧/阴极右侧DLPFC、阳极右侧/阴极左侧DLPFC这两组患者与伪刺激组比较，自发与线索诱导渴求水平显著降低，提示tDCS刺激大脑皮层可显著降低线索引起的渴望程度。Xu J等[19]发现，将阳极置于左侧DLPFC皮层，阴极应用于右眶上区域，2.0 mA电流，持续20 min，可以降低吸烟者紧张、焦虑和抑郁情绪，却没有发现吸烟者对香烟渴望的减少。Hajloo N等[1]研究了tDCS对日常吸烟者和社交吸烟者渴望的影响，阳极刺激左侧DLPFC，阴性电极置于右侧DLPFC，电流2 mA，共10次，每次20 min，持续5周，可降低吸烟者对尼古丁的渴求。最新的一篇关于tDCS对尼古丁依赖的影响的系统综述中，共纳入了12项研究，392例烟草成瘾者，吸烟时长1～28.2年，吸烟数量为4.9～24.2支；荟萃分析显示，tDCS对7个由线索引发的渴求具有显著的积极作用，效应值为0.422，其中阳极刺激右侧DLPFC区域刺激部位，对线索诱发的渴求有显著的积极影响，异质性最小[20]。

3 tDCS对吸烟戒断症状的作用

也有最新的研究从功能网络方面探索了tDCS对戒断症状的改善情况。尼古丁戒断综合征(NWS)是导致吸烟者复吸率高的重要原因，NWS在戒烟后1周内达到高峰，其与渴望、负面情绪(烦躁、易怒、焦虑)、注意力障碍和认知障碍(注意力不集中、冲动决策)有关。Aronson Fischell S等[21]认为戒断综合征的认知和情感紊乱与执行控制网络、默认模式网络(DMN)以及显著网络内部和各网络之间的连接改变有关，并尝试通过对左侧DLPFC(执行控制网络)和右侧腹侧前额叶皮层(VMPFC, 默认网络)进行tDCS干预，改善认知调控网络和杏仁核下行回路的功能活动，发现尼古丁戒断降低了任务投入和注意力，减少了DMN节点的抑制；与戒断相比，过度吸烟时，吸烟者对tDCS诱导的DMN失活反应更明显，提示对左侧DLPFC和对右侧VMPFC的阴极tDCS可改变与尼古丁戒断相关的认知回路失调。

4 tDCS对吸烟行为的作用

在吸烟行为方面，常从客观和主观吸烟行为进行评定，主要包括对以下几种吸烟行为的评价：每日吸烟数量自评、血浆尼古丁及可替宁水平以及吸烟依赖量表(Cigarette Dependence Scale ，CDS)[18]。

Falcone M等[22]尝试使用阳极置于左侧DLPFC，阴极置于右侧眶上区，单次刺激20 min来评估对吸烟行为的作用，发现真刺激可减少吸烟数量。Fecteau S等[23]增加刺激次数，共入组12例吸烟成瘾者，对他们给予持续5 d的阳极/左侧DLPFC，阴极/右侧DLPFC的tDCS刺激，同时设定伪刺激组；真刺激使用2 mA，持续30 min的tDCS刺激，刺激前后均进行决策任务的测试和渴求度的测量，且在整个试验过程中记录每天吸烟的数量。研究结果显示，与伪刺激组相比，tDCS刺激组每日吸烟数量减少更明显，并且吸烟渴求也显著下降，同时这一现象持续到研究结束后的第4天。然而，Verveer I等[24]对较轻型吸烟者行为的干预效果进行了评估，该研究为随机双盲伪刺激对照研究，干预部位为阳极置于F4(10-20国际体系)刺激右侧DLPFC脑区，阴极置于F3位置刺激左侧DLPFC，一周3次，共6次治疗，在tDCS治疗前和治疗后3个月的随访中，受试者采用法氏烟草依赖评估量表(Fagerström Test of Nicotine Dependence, FTND) 进行烟草依赖的评估，同时还使用微型烟雾器测量呼吸中的一氧化碳(CO)浓度客观评定吸烟行为；该研究共收集了71例吸烟者，发现真刺激组和伪刺激组之间每日吸烟数量、CO浓度和尼古丁渴求方面比较，差异无统计学意义，真刺激组刺激部位痒感多于伪刺激组。对于研究结果的不一致性，Vitor de Souza Brangioni MC等[25]认为吸烟动机是影像tDCS的一个关键因素，可以调节tDCS效应，更强的戒烟动机与更明显的tDCS反应相关，入组的36例被试在干预后的4周内，经过5次重复DLPFC部位的tDCS与高动机相结合可以显著减少吸烟行为。

5 干预部位与tDCS不良反应

干预刺激部位绝大多数选择在背外侧前额区，通过DLPFC与其他边缘/旁边缘区域的连接，间接调节执行功能网络[14,26,27]，也有少数研究尝试刺激了运动皮层、颞顶区和额下回区域，同样显示tDCS可减少烟草使用行为。现有研究报告tDCS治疗常见的不良反应是电极刺激部位皮肤的潮红、瘙痒感与刺痛感等，目前还未证实其会诱发癫痫等严重不良反应[28]。

6 小结与展望

综上，尽管tDCS(尤其是阳极刺激右侧DLPFC区域)可以降低吸烟渴求和对吸烟线索的注意，在改善吸烟渴求中具有一定的效果，显示出一定潜力[23]，但在对慢性吸烟这一吸烟行为的干预方面，除了主观评估显示的渴望水平以外，其他改善结果尚不清楚，且目前研究样本量偏小，有些研究尚处于探索阶段，需高质量的大样本研究进一步验证。此外，使用非侵入性脑刺激 (Non-Invasive Brain Stimulation, NIBS)方案刺激DLPFC可能导致连锁效应，如促进尾状核皮层下多巴胺的释放，从而更大程度地参与奖赏和认知控制的关键脑结构，应用高精度tDCS，这可能是一种有效的工具来调节更深层次的大脑结构，在减少吸烟欲望和吸烟行为方面可能表现出更好的积极效果[29]。或者使用较新的经颅交流电刺激(tACS)，与特定的脑震荡频率结合，可使得大脑相关的敏感区域产生协同效应，也是可尝试的干预选择之一。随着吸烟渴求和行为问题脑神经机制的进步，如脑结构功能或网络机制的进一步明确，为物理治疗提供理论机制，tDCS将展现更加广阔的应用前景，发挥更大的效益。